安慰剂治疗原发性失眠症患者的meta分析

上海交通大学医学院附属精神卫生中心精神科，上海200030

美国的一项失眠症流行病学调查[1]发现，根据国际疾病分类（第10版）（International Statistical Classification of Diseases 10th Revision，ICD-10）诊断的原发性失眠症患病率为3.9%，根据美国《精神疾病诊断与统计手册（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition，DSM-Ⅳ）诊断的患病率为22.1%，根据《国际睡眠障碍分类（第2版）》（International Classification of Sleep Disorders，2nd edition，ICSD-2）诊断的患病率为14.7%。失眠症是全世界的常见疾病，在各年龄阶层均有发病，并会引起多种健康问题，如认知功能下降、情绪障碍、注意力下降、增加精神疾病死亡风险等，甚至有研究显示还与阿尔茨海默病的发病有关。失眠症状在阿尔茨海默病患者中很常见，主要表现为睡眠-觉醒规律的紊乱，如睡眠微结构改变、睡眠片段化、睡眠时间减少、日间午睡增多等[2]。目前公认的治疗原发性失眠症指南[3]中，认知行为治疗为首要选择，其次为镇静催眠药物，包括苯二氮䓬类、非苯二氮䓬类、组胺受体阻断剂、抗抑郁剂、抗精神病药物等。

安慰剂效应是一种积极的心理生物学现象。例如医师的言语和态度，可能对患者的大脑产生深远的影响，又可能影响身体的生理功能，如疼痛，精神和行为障碍，以及神经系统、免疫和内分泌系统、心血管和呼吸系统、胃肠道和泌尿生殖系统功能等[4]。研究[5]发现，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）val158met多态性可能是安慰剂反应的潜在生物学标志物。安慰剂能改善肠易激综合征的严重程度，平均值为41.4%[6]。一项针对失眠症的研究[7]发现，安慰剂能改善失眠患者的主观睡眠潜伏期（subjective latency period of sleep，sLPS）和主观总睡眠时间（subjective total sleep time，sTST），但患者的客观指标变化没有明显差异。

临床中原发性失眠症患者的发病率高，认知行为治疗和药物治疗效果肯定，均得到了循证医学的支持，但是多数治疗效果仅为中等程度，其中的安慰剂效应并不清楚。基于此，本研究对原发性失眠症患者随机对照药物试验中的安慰剂效应进行meta分析，以检验安慰剂治疗原发性失眠症的效果，比较其对客观指标与主观指标的效果差异，供后续的临床试验参考。

1 对象与方法

1.1 文献数据库和检索策略

检索PubMed、Cochrane、Embase三大外文数据库，以“placebo”作为主题词和关键词，以“sleep initiation and maintenance disorders”作为主题词，“insomnia”作为关键词，纳入随机对照研究，检索时间从各自数据库收录的时间至2018年11月，设定语言为英语。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 诊断标准 原发性失眠症是指在排除其他精神、机体疾病或酒精、药物等因素影响下，持续相当长时间睡眠的质或量均令人不满意的状况，包括难以入睡、难以维持睡眠或早醒。研究对象应符合ICD-10，或DSM系统，或ICSD的原发性失眠症诊断标准。

1.2.2 患者 研究对象≥18岁；对试验的样本量、治疗时间、治疗药物种类、人种、文化、地区、性别均无限制。

1.2.3 实验设计 纳入平行对照的随机双盲安慰剂试验，交叉设计、拉丁方设计等不予纳入。选用的干预措施必须有安慰剂作为对照，且干预措施至少包括一种镇静药物；如果干预措施仅仅是食品添加剂或者其他物理性治疗措施、认知行为治疗等，将不予以纳入。

1.2.4 评测指标 睡眠评测指标需至少包括一种主观指标和一种客观指标。

1.2.5 数据完整性 原始数据不全的文献，与文献的作者联系获取相关指标的原始数据；对于不能获取原始数据的文献，则通过表格或者变量进行转化，数据难以转化的文献不予以纳入。

1.3 文献筛选

其他文献纳入和排除标准按试验报告统一标准（Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT）[8]进行。对纳入文献分别由2位评价者独立进行文献筛选、数据提取和质量评价。如果2位评价者意见不一致时，则讨论解决；如仍存在分歧，则请第3位评价者评判或向专家咨询解决。在3个数据库共检索到研究文献14 385篇，最终17篇文献（18项研究）纳入分析。具体筛选过程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature inclusion

1.4 资料提取

为了解安慰剂在改善原发性失眠症患者主客观评定指标中的作用，以客观评定指标（通过多导睡眠监测或者体动测量仪获得）为主要结局指标，包括睡眠潜伏期（latency period of sleep，LPS）、睡眠发作后的觉醒时间（wakefulness time after sleep onset，WASO）、觉 醒 次数（number of awaking，NAW）、总睡眠时间（total sleep time，TST）；以主观评定指标（通过睡眠日记报告）为次要结局指标，包括睡眠发作后的主观觉醒时间（subjective wakefulness time after sleep onset，sWASO）、主观觉醒次数（subjective number of awaking，sNAW）、sTST、sLPS。以上指标为失眠治疗效果的常用结果变量，可以有效佐证检验假设。

1.5 文献质量评价

通过RevMan 5.3分析系统中的偏倚风险评估工具进行文章评价，包括7个条目，分别从随机分配、分配隐藏、盲法设置、结果评估盲法、数据不全、选择性报告、其他偏倚等方面对文章质量进行评价。每一篇文章均由2位研究人员独立进行评价，意见不同之处通过商议确定；如仍存在分歧，则由第3位评价者评判或向专家咨询解决。

1.6 统计学分析

应用Comprehensive Meta-Analysis（CMA）V2统计软件及RevMan 5.3软件进行meta分析，采用组内效应值分析，收集安慰剂组治疗前后主客观评定指标。根据文献[9]的推荐，将安慰剂治疗前后效应指标的相关性定为r=0.70。通过软件中的“homogeneity test”功能对数据进行异质性检验：若异质性不明显（P≥0.1，I2≤50%），则采用固定效应模型；若提示存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型估计合并效应值[10]。合并效应值（Hedges′sg）是指入组数据的组合加权效应大小。同时根据数据提取情况对异质性数据进行亚组分析以检验结果的稳定性。P＜0.05认为差异有统计学意义，置信区间（confidence interval，CI）为95%。

2 结果

2.1 纳入的文献特征

共有17篇文献纳入最终的meta分析，其中一篇有2个试验，因为随机化比例不同，按照《Cochrane干预措施系统评价手册》[10]的建议，分别从2个试验报告中提取数据，共计纳入18项研究。纳入文献均为平行随机安慰剂对照研究，有7项研究仅纳入老年患者，总样本量1 980例，平均年龄为54.6岁，女性比例为63.2%，基本采用DSM诊断系统，人种大多为高加索人（表1）。

表1 纳入文献分析的文章概况Tab 1 Characteristics of included studies in meta analysis

Continued Tab

2.2 安慰剂治疗原发性失眠症的效果

2.2.1 设定主要结局指标 以客观评定指标为主要结局指标。对纳入的文献数据进行组内治疗前后的效应结果比较，由于客观评定指标治疗前后的结果均存在异质性，故均使用随机效应模型进行meta分析。为了探索异质性的来源，我们根据年龄将研究人群分为老年组和成人组进行亚组分析；鉴于目前对老年的年龄界定标准不同，我们按照纳入研究自身对老年的界定，如没有界定则将平均年龄大于65岁的研究对象归人老年组。结果发现2个亚组的LPS、WASO和TST治疗前后差异均有统计学意义（均P＜0.05），总效应值分别为g=-0.414（P=0.000）、g=-0.266（P=0.000）和g=0.347（P=0.000）；NAW仅 在 老年组差异有统计学意义（g=-0.217，P=0.043），总效应值g=-0.153（P=0.010）（图2～5）。

图2 安慰剂治疗前后NAW亚组分析的森林图Fig 2 Forest chart of subgroup analysis of NAW before and after placebo treatment

图3 安慰剂治疗前后LPS亚组分析的森林图Fig 3 Forest chart of subgroup analysis of LPS before and after placebo treatment

图4 安慰剂治疗前后TST亚组分析的森林图Fig 4 Forest chart of subgroup analysis of TST before and after placebo treatment

图5 安慰剂治疗前后WASO亚组分析的森林图Fig 5 Forest chart of subgroup analysis of WASO before and after placebo treatment

2.2.2 设定次要结局指标 以主观评定指标为次要结局指标，由于主观评定指标治疗前后的结果均存在异质性，故同样使用随机效应模型进行meta分析。结果发现2个亚组的sNAW、sTST、sWASO安慰剂治疗前后差异均有统计学意义（均P＜0.05），总效应值分别为g=-0.289（P=0.000）、g=0.474（P=0.000）、g=-0.414（P=0.000）；而 仅 成 人组的sLPS在治疗前后差异有统计学意义（g=-0.223，P=0.000），总效应值g=-0.382（P=0.000）（图6～9）。

图6 安慰剂治疗前后sLPS亚组分析的森林图Fig 6 Forest chart of subgroup analysis of sLPS before and after placebo treatment

图7 安慰剂治疗前后sNAW亚组分析的森林图Fig 7 Forest chart of subgroup analysis of sNAW before and after placebo treatment

图8 安慰剂治疗前后sTST亚组分析的森林图Fig 8 Forest chart of subgroup analysis of sTST before and after placebo treatment

图9 安慰剂治疗前后sWASO亚组分析的森林图Fig 9 Forest chart of subgroup analysis of sWASO before and after placebo treatment

3 讨论

本研究结果显示，客观评定指标中NAW仅在老年组治疗前后差异有统计学意义，LPS、WASO、TST在2个亚组差异均有统计学意义，总效应值的绝对值范围为0.153～0.414；主观评定指标中sTST、sWASO、sNAW在2个亚组治疗前后差异均有统计学意义，sLPS仅在成年组差异有统计学意义，总效应值的绝对值范围为0.223～0.474。参照文献[28]的标准，0.2≤ |g|＜0.5为较小程度差异，0.5≤ |g|＜0.8为中等程度差异，因此主客观评定指标的总效应值均说明安慰剂治疗前后的差异程度较小，提示安慰剂可以较小程度地改善主客观的睡眠指标。因为本研究纳入的18项试验中，有7项的研究对象为老年患者，年龄分组后进行meta分析，发现成年组的NAW、老年组的sLPS治疗前后差异不具有统计学意义，提示可能在临床试验中安慰剂不易引起成年组NAW和老年组sLPS的变化。这仅是对影响安慰剂效应的因素进行探索的一个方面，需要继续扩展和佐证。

另一项meta分析[7]结果显示，在治疗原发性失眠症的试验中，安慰剂组客观指标LPS治疗前后差异无统计学意义，主观指标sLPS和sTST改善且有统计学意义。安慰剂组和不治疗组相比，安慰剂对sLPS、sTST和总睡眠质量有轻至中度的改善，但在客观评定指标上无明显改善[29]。有研究[30]发现，安慰剂对失眠的改善效果随着样本数的增加而降低，提示在小样本试验中更可能出现安慰剂效应；总体效应在客观评定指标上差异不明显，在主观评定指标上有明显改善，安慰剂可以缩短sLPS约10 min。Winkler等[1]的meta分析显示，使用物理安慰剂干预（例如假针灸）、主观监测指标较多、小样本量试验、实验前告知有安慰剂，有可能会增加安慰剂效应的影响。而Weimer等[31]的研究发现，安慰剂在低年龄组、近年发表的文献、试验期间设置访问次数较多、非平衡随机化分配、基线严重程度较低的试验中显示出效应，而性别之间无明显差异。本研究中，NAW仅在老年组、sLPS仅在成年组显示出安慰剂效应，其他主客观指标在2个亚组均有差异，提示安慰剂能改善部分主客观睡眠指标，NAW、sLPS指标可能受到年龄影响。本研究在某些方面证实了Winkler等[1]的结果：安慰剂效应治疗失眠症存在低至中等程度影响，客观评定指标（LPS、TST、WASO）和主观评定指标（sLPS、sTST、sWASO）均有明显的差异，安慰剂组达到了63.56%的药物反应。由此可见在临床上安慰剂效应是广泛存在的。

已有学者提出，在没有故意欺骗的情况下，考虑如何在临床实践中最好地使用安慰剂[32]。2017年第1届跨学科安慰剂研究学会一致认为，最大化安慰剂效应导致更好的治疗结果，明确告知患者安慰剂效应，加强医患沟通的重要性，以最大限度地提高安慰剂并最大限度地减小反安慰剂效应[33]。

本研究的局限性在于：①本研究未纳入中文文献。由于国内文献涉及较多中医诊断术语，原发性失眠症的诊断欠统一，为了规范疾病入组标准，未搜索中文数据库，因此纳入研究的文献数量较少。②纳入数据不全面。因为部分文献未获得完整的原始数据，是通过表格或者变量转化纳入分析，所以数据的准确性存在缺陷。③纳入文献的研究对象大多为高加索人或白人，研究结果可能不适用于其他人种。④数据的分析欠完善，本研究未采用meta回归的方式对可能影响安慰剂效应的指标进行分析，存在一定缺陷。

综上所述，安慰剂对原发性失眠症的效应为较小程度差异，差异具有统计学意义。因此需要在临床试验设计中减小安慰剂效应，在临床治疗中增大安慰剂效应、减小反安慰剂效应。将来的研究可能针对性地探索调节指标对安慰剂效应的影响，并纳入更多的数据库和其他人种，从而更有利于发现临床中的安慰剂效应。