关节病型银屑病与HLA等位基因关联性Meta分析

陈菁菁 倪 娜 汪亚华 袁 锋

中国人民武装警察部队安徽省总队医院皮肤科，合肥，230041

关节病型银屑病(PsA)是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其病因复杂，受遗传和环境因素影响。在世界范围内，PsA患病率约为1%，5%～30%的银屑病患者有PsA[1]。有研究表明，一些寻常型银屑病患者会发展成关节病型银屑病，例如，具有关节病型银屑病家族史的银屑病患者[2]，以及在指甲[3]、头皮和臀部区域[4]有皮损的银屑病患者具有更高的几率转化为关节病型银屑病。位于6p21.3区域内的MHC在PsA的发病中起到重要作用[5]。而在近年的关于MHC与PsA的研究中，一系列与PsA相关的HLA等位基因被发现及验证[6]。然而，很少有关于HLA基因与银屑病之间的关联性定量分析的研究，因此，为了明确PsA与HLA基因之间的关联，并进一步了解不同种族，不同临床类型和发病年龄的关联，本文对PsA与HLA基因进行了Meta分析。

1 材料和方法

1.1 文献检索 系统检索PubMed(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)、ISI (http://apps.webofknowledge.com)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)及万方数据资源系统(Wanfang database)1972年1月1日至2019年7月1日期间收录的有关银屑病与HLA基因关联性研究的相关SCI文献。以“psoriasis” or “psoriatic arthritis” and “human leukocyte antigen” or “HLA” or “HL-A”为主题词检索。筛选过程是由两名调查人员在相同的标准下进行的。对于有争议的文章，由第三名调查人员进行抉择以决定是否将这些文章包括在内。所选研究的基本信息包括第一作者、发表年份、研究人群特征、人数、测试方法、HLA频率等。

1.2 文献筛选 纳入标准：①为病例对照研究；②完整的原始数据文献；③存在银屑病与HLA类基因之间的关联研究；④研究方法为血清学检测和PCR检测。排除标准：①综述；②再版文献或者数据重复；③缺乏完整的数据；④摘要。

1.3 文献质量评估 本文的文献质量评估方法采用Chalmers[7]的质量评估标准，本文所包含的20篇文献[5,8-26]质量评估结果为：1篇对照组的选择可能不具有代表性[5]；16篇没有明确写出比较的性别、发病年龄或家族史信息[5,9-12,14-19,21-23,25,26]。综上所述，共有16篇文献的总分≥6分，为高质量文献，4篇文献的总分<6分，为低质量文献。

1.4 统计学方法 部分HLA基因为银屑病的风险基因，部分为保护性基因，采用χ2检验的方法比较病例组和对照组中与银屑病存在关联的风险和保护性HLA基因频率(α=0.05)。采用漏斗图和Cochrane偏倚风险图来评估偏倚。利用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3(http://ims.cochrane.org/revman)软件对银屑病与HLA基因进行Meta分析，并且，根据异质性是否存在，选择RE(random-effects)或FE(fixed-effects)模型进行统计学分析，并将统计学分析结果P≤0.05记为与银屑病存在关联。根据OR值，将OR≥1.2的HLA基因记为风险基因，将0.8

2 结果

通过对4168篇文献的摘要和全文的阅读，最终纳入本研究的SCI文献共20篇。样本总量为5425例(其中病例组2686例)。在这20篇文献中，报道了158个HLA基因可能与银屑病存在关联。

2.1 存在关联的HLA等位基因 经过Meta分析，本文共得到60个HLA等位基因与PsA存在关联，其中32个为风险基因，31个为保护性基因(表1)，92个HLA等位基因与PsA不存在关联，6个HLA基因(HLA-Aw26，-Cw*02，-Cw*05，-DRw2，-DR*03和-DRw5)与PsA的关联性存在争议。

表1 与PsA存在关联的HLA等位基因

表1 (续)

注：X：黄种人；C：白种人；OR≥1.2的HLA基因为风险基因，OR≤0.8的HLA基因为保护基因

在32个风险基因中，与PsA存在强关联的HLA基因为HLA-B*27，-B*37，-B*38，-Bw38，-B*53，-Cw*06，-Cw*0601，-DR*06，-DRB1*07和-DQB1*0201；与PsA存在中等关联的HLA基因为HLA-A*01，-A*02，-A*26，-B*13，-B*17，-B*39，-B*57，-B*62，-C*01，-C*02，-Cw*0302，-C*06，-Cw*0602，-C*12，-DRw7，-DRB1*04，-DRB1*07，-DRB1*16和-DQB1*0502；与PsA存在弱关联的HLA基因为HLA-A*24，-DRB1*01，-DQB1*0303和-DQB1*0501。

在31个保护性基因中，HLA-DRB1*09和HLA-DRB1*08与PsA存在极强关联；HLA-B*12和-Bw38与PsA存在强关联；HLA-A*03，-A*23，-B*05，-B*07，-B*4001，-B*44，-B*49，-B*51，-Cw*04，-C*15，-DR*02， -DRw4，-DR*05，-DRw7，-DRB1*15，-DQw3，-DQB1*06和-DQB1*0602与PsA存在中等关联；HLA-A*28，-B*1501，-C*03，-C*04，-C*07，-C*16，-DRB1*04，-DQB1*0301，-DRB1*11与PsA存在弱关联。

值得注意的是，在60个与PsA存在关联的HLA基因中，有3个HLA等位基因(HLA-Bw38、HLA-DRW7和HLA-DRB1*04)与PsA的关联存在矛盾性，即这三个HLA基因在白种人群中既可表现为保护基因，又可表现为风险基因。

2.2 种族差异 PsA患者的种族不同，与PsA发病相关的HLA基因也会存在差异，分析得到60个与PsA存在关联的基因(表1)。在32个风险基因中，HLA-DRB1*04和HLA-DQB1*0201表现为黄种人的风险基因，HLA-B*27，-DRB1*07，-DRB1*16，-DQB1*0501和-DQB1*0502在黄种人和白种人中均表现为风险基因，其余25个基因均表现为白种人的风险基因。在31个保护性基因中，HLA-DRB1*15，-DQB1*0301和-DQB1*0602表现为黄种人和白种人的共同保护性基因，其余28个均表现为白种人的保护性基因。

2.3 敏感性分析 对于本次Meta分析，采用Q统计量检验和χ2值统计量检验来检验异质性，采用亚组分析和排除法来处理异质性，从而降低敏感度，使得到的结果更加稳定。以I2≤50%，且P≥0.1为存在的异质性在可以接受的范围内。经过分析，HLA-A*01，-A*02，-B*17，-B*27，-B*37，-B*44，-C*02，-C*06，-Cw*06，-Cw*0602，-C*07，-DRB1*04，-DRB1*07，-DRB1*12和-DQB1*0303存在明显的异质性，并且，采用亚组分析(即分为黄种人和白种人两组)和排除个别文献的方法来降低敏感度。

3 讨论

目前国内对于PsA遗传因素的研究相较于国外要少很多。历年来众多对于PsA遗传方面的研究显示，HLA基因可以作为保护基因或者风险基因参与PsA的发病，并且在其中起到重要作用。经过分析，我们得到了32个PsA的保护性基因，31个风险基因，其中有3个HLA等位基因与PsA的关联存在矛盾性，以及6个与PsA的关联存在争议的HLA基因。

在3个与PsA的关联存在矛盾性的HLA等位基因中，可能主要由于被分析人群种族的差异，与PsA存在关联的HLA基因也会存在差异。因此，HLA-DRB1*04在黄种人中表现为PsA的中等关联强度的风险基因(OR=2.69)，而在白种人中则表现为PsA的弱关联强度的保护性基因(OR=0.80)。并且，环境因素也是影响PsA发病的重要原因。在不同的环境中，与PsA关联的HLA基因也会表现不同。如HLA-Bw38在蒙特利尔地区的白种人中表现为PsA的风险基因(OR=5.00)[11]，而在美国南佛罗里达地区白种人中则表现为PsA的保护性基因(OR=0.11)[5]。HLA-DRw7在美国华盛顿地区的白种人中表现为风险基因(OR=2.35)[16]，而在美国南佛罗里达地区白种人中则表现为PsA的保护性基因(OR=0.39)[5]。除此以外，研究方法的不成熟也会对研究的结果产生影响，有文献[5,11,16]报道，HLA-Bw38和HLA-DRw7的检测均采用的是微量淋巴细胞毒性试验的方式，该方法由于试验条件难以控制和HLA高度多态性等因素，采用微量淋巴细胞毒法检测HLA时容易出现误判漏判，因此，对于HLA-Bw38和HLA-DRw7的测定量可能存在错误或误差，从而对结果产生影响。

此外，HLA-Aw26[5,11]，-Cw*02[5,24]，-Cw*05[14,24]，-DRw2[5,16]，-DR*03[1,24]和-DRw5[5,16]均在不同的两个白种人人群中表现为与PsA存在关联或不关联，可能是分析的人群地区差异以及试验误差的影响等因素的存在，将两个人群合并后存在严重的异质性，因此，在本文中将两者单独分析，结果显示为HLA-Aw26在文献[5]中表现为PsA的保护基因[P=0.002,OR=0.23, 95%CI(0.09, 0.58)]，在文献[11]中表现为与PsA不存在关联[P=0.14,OR=2.44, 95%CI(0.75, 7.97)]；HLA-Cw*02在文献[24]中表现为PsA的风险基因，在[5]中表现为与PsA不存在关联[P=0.23,OR=0.63, 95%CI(0.29, 1.34)]；HLA-Cw*05在文献[14]中表现为PsA的保护基因[P=0.009,OR=0.07, 95%CI(0.01, 0.51)]，在文献[24]中表现为与PsA不存在关联[P=0.68,OR=0.82, 95%CI(0.32, 2.10]；HLA-DRw2在文献[16]中表现为PsA的保护基因[P=0.0003,OR=0.11, 95%CI(0.03, 0.36)]，在文献[5]中表现为与PsA不存在关联[P=0.29,OR=1.70, 95%CI(0.64, 4.51)]；HLA-DR*03在文献[1]中表现为PsA的保护基因[P=0.02,OR=0.37, 95%CI(0.15, 0.87)]，在文献[24]中表现为与PsA不存在关联[P=0.42,OR=1.33, 95%CI(0.67, 2.63)]；HLA-DRw5在文献[16]中表现为PsA的风险基因[P=0.0007,OR=3.47, 95%CI(1.69, 7.10)]，在文献[5]中表现为与PsA不存在关联[P=0.58,OR=1.33, 95%CI(0.49, 3.65)]。因此，我们判定这6个HLA基因与PsA的关联存在争议。

表2 存在异质性基因的敏感度分析

注：X：黄种人；C：白种人

总之，共纳入的20篇文献报道了158个与PsA存在关联的HLA基因，经过Meta分析，共得到60个HLA基因与PsA存在关联，92个HLA基因与PsA不存在关联，6个HLA基因与PsA的关联存在争议。然而，由于纳入的20篇文献中，对于PsA的研究，由于样本量、种族、地域环境等不同，HLA基因的分布也会存在差异，并且，有部分HLA基因之间可能存在连锁不平衡，我们的分析结果也存在一定的限制或错误，因此，为了分析结果的准确性，增加样本量和统一样本纳入标准，更进一步的研究是必须的。