合并肾功能损害的多发性骨髓瘤患者临床特征分析

邵雯 周晓霜

030001 太原，山西医科大学(邵雯)；030012 太原，山西省人民医院肾内科(周晓霜)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种以浆细胞浸润骨髓、软组织，分泌异常单克隆免疫球蛋白及轻链成分作用于靶器官(肾、骨等)为特征的恶性增殖性疾病，可在血清和(或)尿液中检测到M-蛋白。近年来该病发病率呈上升趋势，约占恶性血液病的10%，多以骨病、高钙血症、贫血、肾功能异常为主要首发表现，约20%～40%的初诊MM患者存在肾脏受损[1]，需要透析治疗的的患者晚期肾衰竭发生率达2%～4%[2]，严重影响治疗疗效和病死率。近十年来，新型药物的出现改善了MM患者的预后，然而，合并肾功能损害的MM患者预后较肾功能正常的患者仍存在较大差异[3-4]。血肌酐(Scr)被广泛用于肾功能损害的诊断，但Scr对肾功能损害的早期检测并不敏感，往往导致诊断或治疗的延误[5]。因此，分析肾功能异常及肾功能正常MM患者的临床资料特点，发现MM合并肾功能损害的危险因素，并对高危人群进行早期预防及诊治，有利于提高MM伴肾损害的诊断水平，还可为MM患者的治疗方案选择提供指导。

资料与方法

一、研究对象

选取2013年1月1日至2018年12月30日就诊于山西医科大学附属人民医院血液科及肾内科的MM患者，共296例，其中男178例，女118例。纳入标准：(1)符合国际骨髓瘤工作组(IMWG)的诊断标准[6]的MM患者；(2)患者知情同意且自愿加入本研究；(3)患者3个月内未参加其他临床试验。排除标准：(1)患其他恶性肿瘤性疾病者；(2)既往存在肾功能不全者；(3)患者过去2个月曾患其他疾病，如病原体感染、活动性风湿病、急性心力衰竭等；(4)患有其他干扰本试验的疾病者。

二、方法

1.分组 结合IMWG[6]、全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Improving Global Guidelines，KDIGO)[7-8]制定的肾功能损害标准，将患者分为肾功能正常组(201例)和肾功能损害组(95例)。

肾功能损害判定标准为Scr>176.8 μmol/L或持续6 h尿量<0.5 mL·kg-1·h-1或出现以下任意一项>3个月：(1)ARE≥30 mg/24 h；(2)尿沉渣异常；(3)肾小管相关病变；(4)组织学异常；(5)影像学所见结构异常；(6)eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1。

2.资料收集 采集、记录纳入患者的临床资料，包括患者年龄、性别、DS(Durie-Salmon)分期、国际分期系统(inter staging system，ISS)分期；收集实验室检查资料包括血红蛋白(Hb)、Scr、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、血清白蛋白(Alb)、血钙、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)、M蛋白分型、骨髓浆细胞比例、血κ链总量、血λ链总量、24 h尿蛋白定量等指标。

三、统计学处理

结 果

一、一般资料

共纳入MM患者296例，发生肾功能损害95例，肾功能正常201例，肾损害发生率为32.1%，肾功能损害组患者的平均年龄大于肾功能正常组；在肾功能损害组中，女性占亚组总人数的32.6%，比例较男性患者低；按照M蛋白分型，IgG型49例(51.6%)，IgD型1例(1.1%)，以IgG型最为常见；DS分期为Ⅰ期1例(1.1%)，Ⅱ期31例(32.6%)，Ⅲ期63例(66.3%)；ISS分期为Ⅰ期2例(2.1%)，Ⅱ期13例(13.7%)，Ⅲ期80例(84.2%)。MM合并肾功能损害患者DS分期及ISS分期多为Ⅱ期、Ⅲ期。(表1)

表1 MM患者一般临床特征

二、实验室指标

肾功能损害及肾功能正常两组患者年龄、性别、Alb、血κ链总量、血λ链总量无明显差异，但肾功能损害组高β2-MG、LDH、高钙血症发生率明显高于肾功能正常组(P<0.05)，肾功能损害组Hb浓度低于肾功能正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)。(表1)

三、实验室指标与GFR相关性分析

对肾功能损害组患者Hb、Alb、血钙、β2-MG、LDH、骨髓浆细胞比例与GFR进行Spearman相关分析，结果显示肾功能损害组中，Hb、血钙、β2-MG、LDH水平与GFR呈负相关(P<0.05)。(表2)

四、Logistic回归分析

对MM患者合并肾损害的影响因素进行Logistic回归分析，结果显示高β2-MG、高LDH及高钙血症是MM患者合并肾功能损害的危险因素(P<0.05)。(表3)

表2 肾功能损害组各指标与GFR的Spearman相关分析

表3 MM患者肾损害相关因素的Logistic回归分析

讨 论

MM是常见的恶性血液系统疾病之一，近年来其发病率呈现上升趋势，来自欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association，ERA-EDTA)的数据显示，MM相关终末期肾病的发病率较1986～1990年间的0.7/百万人口上升至2001～2005年间的2.52/百万人口[9]，因此探究影响MM生存率的独立危险因素对MM诊治具有重要意义。

肾损害是MM常见并发症，本研究中肾功能损害组患者DS分期及ISS分期以Ⅱ期、Ⅲ期为主，而肾功能正常组以Ⅰ期、Ⅱ期为主，提示肾功能损害是判断MM预后的重要指标，据统计，中国大陆24%的MM患者合并肾功能不全(以Scr≥2 mg/dL定义)[10]，肾衰竭是MM患者重要死亡原因，对3 107例新确诊MM患者的分析表明，肾功能损害是至少三分之一患者早期死亡的直接或主要影响因素[11]。有研究表明肾衰竭是MM的可逆危险因素，延缓肾衰竭过程可提高MM患者生存期限[12]。但在临床中部分患者临床症状不明显，早期存在误诊为原发性肾脏疾病，未能及时给予原发病治疗方案，或MM患者合并肾脏损害未能被识别的情况，研究合并肾功能损害MM患者的临床特征，可提高MM合并肾损害的早期诊断率，对高危人群及早预防。

本研究中32.1%的患者合并肾功能损害，与国内外研究报道的MM合并肾损害发病率存在较大差异[10]，其原因主要与目前对肾损害定义不同有关，目前常用的美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[13]，将MM肾功能损害定义为：Scr>176.8 μmol/L或内生肌酐清除率<40 mL/min，该定义中未包括以蛋白尿为临床表现但Scr正常的患者，可能出现漏诊，存在一定局限性，因此，本研究的分组采用KDIGO制定的急慢性肾损害标准[7-8]。

本研究对合并肾损害的MM患者的GFR及临床指标进行了相关分析，结果提示β2-MG与GFR呈负相关，多因素分析结果提示高β2-MG是合并肾功能损害的危险因素，β2-MG每升高1 mg/L，发生肾功能损害的风险是不合并肾功能损害的1.118倍。β2-MG是主要组织相容性复合体I类分子的组成部分，在淋巴恶性肿瘤中普遍升高，与肿瘤负荷有很强的相关性，是评估MM患者预后的重要指标，有研究发现在单纯肾功能损害患者中β2-MG水平亦升高[14]，高β2-MG水平患者总生存时间降低。因此，在临床治疗中应重视高β2-MG患者肾功能水平监测，早期发现肾损害，有助于延长患者的生存时间。此外，有研究提示，高LDH与MM患者总生存时间和无进展生存期呈负相关，谢艳梅等[15]研究了186例MM患者，高LDH组患者中位生存时间低于LDH正常组，高LDH与MM患者预后差相关。本研究相关分析结果提示LDH与GFR呈负相关，多因素分析结果提示高LDH是合并肾功能损害的危险因素。因此，高LDH水平不仅影响患者肾功能，而且对患者生存时间有较大影响。本研究中肾功能损害组发生高钙血症较肾功能正常组高，且多因素分析提示高钙血症是肾功能损害的危险因素，其原因可能为血钙过高经肾小球滤过后可导致小管线粒体肿胀，并沉积于线粒体，引起小管功能障碍而加重肾损害。目前，临床上常以Scr、尿素氮评估肾功能损害，但这些参数对肾功能损害的早期检测并不敏感，且受饮食、运动等因素影响大，本研究结果提示β2-MG、LDH与GFR呈负相关，MM患者中高β2-MG、LDH、血钙水平是合并肾功能损害的危险因素，在临床中应注意关注β2-MG、LDH、血钙等指标，对高危人群积极预防。

在合并肾功能损害的患者中，平均年龄61.42岁，男女比例为2.04∶1，大多数存在Scr异常，以轻中度Scr升高为主，大量蛋白尿合并低蛋白血症患者比例(28.42%)较低。相关分析结果显示肾功能与血清Alb无明显相关性，考虑MM患者合并肾功能不全的原因主要是异常单克隆免疫球蛋白及轻链沉积于远端肾小管，引起肾小管及间质病变，此外炎症因子也可以作用于肾小管上皮细胞，促进肾功能损害[16]，有研究对MM患者蛋白尿成分分析显示其主要成分为轻链蛋白，白蛋白成分相对较少[17]，因此容易出现蛋白尿与血清Alb不匹配的现象。此外相关分析结果提示，肾功能损害组贫血、高钙血症发生率高于肾功能正常组，与既往研究结果一致[5]。因此，在临床工作中，出现以下情况应注意鉴别是否存在MM：(1)年龄>40岁，肾损害原因不明；(2)肾功能不全伴高钙血症、贫血；(3)尿常规检验和24 h尿蛋白试验不一致的蛋白尿结果；(4)蛋白尿与Alb不匹配的现象。

总之，肾功能损害是MM的可逆危险因素，高β2-MG、LDH水平及高钙血症是MM患者合并肾功能损害的危险因素，在临床中，应注意观察MM患者临床指标变化，对相关危险因素积极筛查，早期发现肾功能损害，做好高危人群预防工作，对延长MM合并肾功能损害患者生存时间具有重要意义。