中性粒细胞与淋巴细胞比值对不同比例新月体紫癜性肾炎相关性分析

余雅 杨定平 杨红霞 李晓丽

430030 武汉，武汉大学人民医院肾内科

过敏性紫癜(henoch-Schonlein purpura，HSP)是以全身性小血管损害为主要病理基础的临床综合征。其中伴有肾损害者称为过敏性紫癜性肾炎(henoch-schonlein purpura nephritis，HSPN)，HSPN多好发于儿童，成人发病也较常见，其肾脏病理表现为肾小球系膜区以IgA为主的免疫复合物沉积和系膜增生，可伴有不同程度的新月体形成。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-to-lymphocyte rate，NLR)、单核细胞与高密度脂蛋白比值(monocyte to high-density lipoprotein ration，MHR)作为新的炎性指标得到较多关注，特别是在心血管疾病及肿瘤预后中研究较多。随着研究深入，NLR、MHR与血管免疫相关性疾病的研究越来越多。本研究主要评估NLR与MHR值对不同比例新月体紫癜性肾炎相关性。

资料与方法

一、研究对象

纳入对象为2016年1月至2019年7月在武汉大学人民医院肾内科行肾穿刺活检确诊为HSPN的患者。排除标准：(1)肾穿刺活检发现合并其他肾炎，如合并血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、类风湿性关节炎、肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白血症肾损害等疾病的患者；(2)新月体形成>50%的患者；(3)合并严重感染、肝肾心功能不全及肿瘤患者；(4)查血结果抗核抗体升高的患者。

二、方法

1.资料收集 收集患者入院第一次抽血的生化结果，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、高密度脂蛋白、尿素(uric acid，UA)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、前白蛋白(prealbumin，PA)、白蛋白(Alb)超敏C反应蛋白(hypersensitivit C-reaction protein，hs-CRP)、补体C1q、补体C3、补体C4、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)、24 h尿蛋白，计算NLR和MHR。对纳入的患者进行肾小球病理分级，参考文献[1]使用半定量法对肾小球病变进行积分评定：新月体形成正常(无形成)记0分；呈节段局灶分布(<25%)记1分；弥漫性节段分布(25%～50%)记2分；弥漫性灶性分布记3分。

2.分组 依据肾穿刺结果，按照新月体比例进行患者分组：无新月体者为C0组，新月体比例<25%者为C1组，新月体比例≥25%者为C2组。

三、统计学处理

结 果

一、不同年龄患者的生化指标比较

肾穿刺活检确诊为HSPN患者47例，其中年龄<18岁(年龄范围8岁～18岁)19人，男13人，女6人；年龄>18岁(年龄范围18岁～71岁)28人，男14人，女14人。不同年龄分组中，hs-CRP、IgA、补体C4、Scr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(表1)

二、不同比例新月体紫癜性肾炎患者生化指标的比较

在3组不同比例新月体紫癜性肾炎患者中，补体C1q、hs-CRP、IgA、补体C3、BUN、Alb水平差异有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较发现，C1组补体C1q高于其他两组，与C2组比较存在显著差异(P=0.014)；C0组hs-CRP最低，与C1组比较存在显著差异(P=0.021)，与C2组比较存在显著差异(P=0.030)；C1组IgA高于C0组，存在显著差异(P=0.008)；C1组补体C3高于其他两组，与C0组比较存在显著差异(P=0.045)，与C2组比较存在显著差异(P=0.042)；C2组BUN高于其他两组，与C0组比较有显著差异(P=0.007)，与C1组比较有显著差异(P=0.007)；Alb在C2组中最低，与C0组比较有显著差异(P=0.011)，与C1组比较有显著差异(P=0.001)；三组PA、IgG、IgE、UA、Scr、C4、24 h尿蛋白水平比较，差异无统计学意义。(表2)

表1 儿童和成人生化指标的比较

三、HSPN患者NLR、MHR与临床指标的相关性

利用Spearman相关分析HSPN患者NLR、MHR与临床指标的相关性，结果发现NLR与PA(r=0.299，P=0.041)、hs-CRP(r=0.369，P=0.011)、Scr(r=0.305，P=0.037)、BUN(r=0.353，P=0.015)、新月体评分(r=0.380，P=0.013)存在显著正相关；MHR与IgM(r=-0.435，P=0.002)、UA(r=0.404，P=0.005)、BUN(r=0.296，P=0.043)、Scr(r=0.377，P=0.009)存在显著相关，与新月体评分无相关；hs-CRP与新月体评分有显著正相关(r=0.346，P=0.017)。(表3)

表2 不同比例新月体紫癜性肾炎生化指标的比较

注：与C0组比较，aP<0.05；与C1组比较，bP<0.05

表3 NLR、MHR与临床指标的相关性分析(r值)

注：aP<0.05

四、NLR、MHR和新月体评分的ROC曲线分析

以NLR、MHR为检验变量，以新月体评分>1分为分类变量绘制ROC曲线，结果显示NLR诊断紫癜性肾炎新月体评分>1分的临界值为4.60，ROC曲线下面积为0.737(95%CI0.567～0.907，P=0.036)，灵敏度为62.5%，特异度为79.5%；MHR诊断新月体评分>1分临界值为0.99，ROC曲线下面积为0.644，无统计学意义(P=0.202)。(图1)

图1 NLR、MHR与新月体评分的ROC曲线图

讨 论

HSP也称为IgA血管炎(immunoglobulin A vasculitis，IgAV)是一种由IgA介导的全身性血管炎，IgA有IgA1和IgA2两个亚型，在循环中约90%的IgA为IgA1，而<10%为IgA2。HSP主要累及皮肤、关节、胃肠道和肾脏[2]，约三分之一过敏性紫癜患者发生HSPN[3]，伴有泌尿系统异常和(或)肾功能损害。HSPN是儿童最常见的继发性肾脏疾病，中青年发病也常见，老年人发病较少，本研究中60岁以上患者较少，年龄分布符合这一特点。研究认为HSPN与体液免疫紊乱、补体系统激活、细胞因子失衡等因素有关[4]。目前认为IgA1糖基化异常及IgA1分子清除障碍在HSP肾脏损害中起着关键作用[5]，HSP肾脏损害患儿血清半乳糖缺乏型IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)水平较HSP非肾脏损害和健康儿童显著升高，提示Gd-IgA1异常很可能与HSP肾脏损害的发生机制有关[6]。但是目前尚不清楚Gd-IgA1是否参与了IgA血管炎患者全身炎症的发病机制；Yang等[7]提出在IgA血管炎中产生抗内皮细胞的IgA1抗体，预期这种IgA1复合物可以通过IgA Fc受体FcαRI(CD89)激活中性粒细胞，从而诱导中性粒细胞迁移和活化，最终导致IgA血管炎中的组织损伤[6]。

指南认为患者在出现过敏性紫癜6个月内查出尿检异常，包括血尿和(或)蛋白尿，即可诊断为HSPN[8]，肾脏病理分型很大程度上决定了临床表现，即不同的病理分型可能倾向于不同的临床表现[9]，但有少部分患者临床较轻但病理严重(尤其伴有明显蛋白尿者)。研究发现HSP成人更容易发生肾脏受累，成人HSPN临床表现及病理分型均较儿童更重，预后更差[10]，且年龄越大肾功能损害越严重[11-12]。因此肾穿刺能更好的评估病情、预测预后。本研究对比儿童及成人HSPN生化结果发现，成人NLR、MHR、补体C1q、补体C3、UA、BUN均高于儿童但差异无统计学意义；hs-CRP、IgA、补体C4、Scr高于儿童，差异有统计学意义(P<0.05)，血液中IgA升高发生在50%的HSP患者中，因此成人IgA升高所占的比例更高，Kang等[13]认为的hs-CRP升高、IgA水平升高在成人发生率较高，本研究结果与之一致。成人的hs-CRP指标高于儿童，说明炎症状态更明显，成人Scr升高，说明有肾功能损害，因此升高的hs-CRP、IgA、Scr可能能够解释HSP成人比儿童肾损害更严重，但能否说明这些指标影响预后有待大样本进一步研究。

HSPN被认为与IgA肾病是同一种疾病的不同表现[14-15]，研究发现新的牛津分型可预测IgA肾病患者肾脏预后[16]。Rianthavorn等[17]认为新月体形成与不良结果相关，Haas等[18]发现新月体比率越高的患者进展为ESRD的风险越大；Zhang等[19]认为>5%的新月体形成就应引起临床医生的重视。因此研究者同样采用新的牛津分型评估HSPN，且认为对预测HSPN的长期预后是有用的[20-21]。Shi等[22]认为肾活检伴新月体肾炎(ISKDC III～V级)可预测HSPN患儿预后不良，Zhong[23]的研究认为小比例的细胞新月形(新月体<25%)不能预测肾预后，马黎丽等[24]研究认为大新月体形成及其比例对HSPN患者的肾脏预后有重要影响，因此HSPN的肾脏预后与新月体的数量有关。还有研究发现在HSPN中，随着新月体比例的升高，肾功能恶化及肾脏病理改变逐步加重[25]，新月体比例高的患者往往表现出更严重的临床表现[23,26]。本研究将患者按照新月体比例分为3个组，结果显示3组患者hs-CRP、IgA、BUN、补体C1q、补体C3、Alb水平差异有统计学意义(P<0.05)，C0组hs-CRP低于其他两组(P<0.05)，说明C2组和C1组炎症状态更明显，C2组补体C1q明显低于C1组(P<0.05)，可能与补体C1q在肾脏沉积有关[25]；C2组IgA明显高于C0组(P<0.05)；C2组BUN明显高于C1组和C0组(P<0.05)；C2组Alb明显低于C1组和C0组(P<0.05)；各组中Scr、UA、NLR、MHR、24 h尿蛋白、IgE是逐渐升高的，但差异均无统计学意义；C2组IgG、IgM水平低于C1和C0组，仍考虑与肾脏沉积有关。以上研究发现随着新月体数量增加，炎症指标越明显，肾功能越差、Alb越低。NLR作为炎症免疫指标在结缔组织疾病中已有研究，如系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎等，认为NLR升高与疾病活动度、预后有关[27-28]。NLR在HSPN中研究认为与胃肠受累、肾炎有关[29]，因此笔者认为NLR可能与新月体比例有关。利用Spearman相关分析，结果发现NLR与PA、hs-CRP、Scr、BUN、新月体评分有明显正向弱相关；MHR与UA、BUN、Scr存在显著正向弱相关，与IgM存在显著负相关，与新月体评分无相关；hs-CRP与新月体评分有显著正向弱相关。

CRP作为经典炎性指标是病情评估和疗效判断的重要指标。陈银凤等[12]研究发现老年HSPN患者CRP水平越高，肾病理等级越高，在一定程度可用于评估病情的严重程度。因此，我们认为NLR在HSPN中作为炎症免疫指标是有意义的，与肾功能有明显的相关性，NLR可能在评价新月体数量上有一定意义，通过ROC曲线分析发现，NLR评价新月体评分>1的临界值为4.60，ROC曲线下面积为0.737，但MHR无诊断价值。

综上所述，NLR与HSPN肾功能有关，它作为炎症免疫指标评价新月体紫癜性肾炎严重程度是有意义的，对评估新月体数量可能有一定作用。但本研究仅仅比较了生化指标的差异，样本量较小，存在局限性。目前关于新月体是否影响HSPN的预后，各研究结果不同，需要更多大样本的研究进一步证实。有关不同比例新月体紫癜性肾炎在儿童和成人中的生化指标比较，以及不同类型新月体的比较仍需要开展更多的研究。