阿帕替尼治疗老年晚期肝癌的临床效果及安全性

朱振华，褚行琦

(1苏州市第九人民医院汾湖院区，苏州 215211；2上海交通大学医学院附属苏州九龙医院消化内科，苏州 215000)

肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，年发病人数超过46万人，死亡人数超过42万，死亡率位居第3位[1]。肝癌起病隐匿，超过80%的患者发现时已属中晚期，已经失去了手术机会。对于晚期肝癌患者，放疗和化疗是目前主要的治疗手段。阿帕替尼是我国自主研制的小分子抗血管生成靶向药，可阻断肿瘤组织中血管内皮生长因子受体-2介导的微血管生成，最终达到抑制肿瘤生长的目的[2]。研究表明，阿帕替尼的药效作用随患者年龄变化而变化，其不良反应发生率在老年组中显著增高[3,4]。本研究旨在探讨阿帕替尼治疗老年晚期肝癌的疗效，并观察其安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至6月来我院就诊、经病理组织学或细胞学检查确诊的老年晚期HCC患者，共49例。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)Child-Pugh 肝功能评级为A级或B级；(3)既往化疗失败或者复发转移；(4)预计生存期≥3个月。排除标准：(1)年龄≥80岁；(2)预计生存期<3个月；(3)严重冠心病、心律失常及心力衰竭等心脏疾病患者；(4)控制不良的高血压患者；(5)不愿参与本研究患者。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

治疗方案：阿帕替尼250 mg/d，2次/d口服(阿帕替尼，商品名艾坦，购自江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：0.25 g×10片×1板)，每4周为1个治疗周期，若患者出现疾病进展或发生不可耐受的不良反应即停止用药。

1.3 观察指标

肝内病灶最大直径和：指肝内1个或2个最大的可测量病灶的最大直径和，超过2个病灶者只测量2个。应用Roche电化学发光法测定治疗前后血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平。

1.4 疗效评价

参照《实体肿瘤的疗效评价标准RECIST指南1.1》版进行疗效评估，服药12周进行疗效评估，分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)、疾病稳定(stable disease,SD)、疾病进展(progressive disease,PD)。客观缓解率(objective remission rate,ORR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存期(progress free survival,PFS)指自服用阿帕替尼开始直至发生肿瘤进展或死亡的时间。

1.5 不良反应评价

按照NCI-CTCAE version4.0评分标准进行不良反应评价，将不良反应分为1～5级。

1.6 随访

采用电话随访和门诊复查对所有患者进行随访，每个月随访1次，随访终点为肿瘤进展或死亡。随访时间为2018年2月至2019年2月，无失访病例，中位随访时间为8个月。

1.7 统计学处理

采用GraphPad Prism 5.0软件对数据进行分析，以均数±标准差表示计量资料，以例数(百分率)表示计数资料，治疗前后比较采用配对t检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，Cox比例风险模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 老年晚期肝癌患者临床资料分析

本研究共纳入49例老年晚期HCC患者，年龄61～79岁，中位年龄67岁，具体临床资料见表1。

表1 老年晚期肝细胞癌患者的临床资料

HBV: hepatitis B virus; AFP: alpha-fetoprotein.

2.2 疗效观察

2.2.1 病灶最大直径和与AFP水平变化情况 治疗4周后，49例老年晚期肝癌患者病灶最大直径和和AFP水平与治疗前相比均降低，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.2.2 疾病控制情况 治疗12周后进行疗效评价，49例老年晚期肝癌患者ORR和DCR分别为8.16%(4/49)和77.55%(38/49)，具体见表3。

表2 肝癌患者治疗前后病灶最大直径和与AFP水平变化情况

IndicatorBeforetreatmentAftertreatmenttP valueSum of lesion maxi-mum9.23±1.067.19±1.477.88<0.001 diameter(cm)AFP(ng/ml)698.36±55.36426.74±36.4528.69<0.001

AFP: alpha-fetoprotein.

表3 阿帕替尼治疗老年晚期肝细胞癌患者的疗效

HCC: hepatocellular carcinoma; CR: complete remission; PR:partial remission; SD: stable disease; PD: progressive disease

2.2.3 无进展生存时间 49例老年晚期肝癌患者中位无进展生存期(medium PFS,mPFS)为7.75个月。无进展生存期曲线见图1。

图1 阿帕替尼治疗老年晚期肝细胞癌患者的PFS生存曲线

Figure 1 PFS curve of apatinib in treatment of elderly patients with advanced hepatocellular carcinoma

PFS: progress free survival.

2.2.4 疾病进展影响因素分析 Cox回归分析结果显示，病灶最大直径和为疾病进展的影响因素，详见表4。

2.3 安全性评价

49例老年晚期肝癌患者均出现了不良反应，发生率为100%。不良反应包括手足综合征、高血压、恶心呕吐、出血、肝损伤、骨髓抑制、乏力、腹泻、蛋白尿、口腔炎、声音嘶哑。大多数患者表现为1～2度不良反应，出现3～4度不良反应主要为高血压4.08%(2/49)和手足综合征4.08%(2/49)，未出现5度不良反应。出现不良反应者，经短期停药或药物减量并给予对症处理后缓解。详见表5。

表4 影响老年晚期肝细胞癌患者PFS的多因素Cox回归分析

PFS: progress free survival; HCC: hepatocellular carcinoma; AFP: alpha-fetoprotein.

表5 老年晚期肝癌患者的不良反应发生情况

3 讨 论

阿帕替尼是我国自主研制的抗血管生成药物，已被列入多种肿瘤三线治疗的基本药物。在多种肿瘤治疗中均有较好的疗效及生存获益[2,5,6]。文献报告[7]，对22例晚期HCC患者采取每日口服500 mg阿帕替尼治疗，3个月后，疾病稳定16例(72.73%)，mPFS为7.2个月。32例无法切除或复发的晚期肝癌患者有效控制率为60%，mPFS和中位总生存期(medium overall survival,mOS)分别可达5个月和13个月[8]，说明阿帕替尼对晚期HCC具有潜在生存获益。

由于老年人身体机能及脏器耐受性的降低，临床化疗的疗效在老年晚期肝癌患者成为一大难题。本研究通过回顾性分析49例老年晚期肝癌患者的临床资料显示，与治疗前相比，患者病灶最大直径和平均值及AFP平均水平都降低，客观缓解率和疾病控制率分别为8.16%和77.55%，mPFS为7.75个月，这与Zhen等[8]的研究结果接近。表明阿帕替尼单药对于老年晚期HCC患者具有一定的疾病控制和生存获益。Cox多因素分析结果显示，病灶最大直径和为影响疾病进展的独立影响因素。这与以前的研究结果一致，瘤体越小则预后越好[13，14]。

随着阿帕替尼在临床上的广泛应用，有关其不良反应的报道逐渐增多。本研究结果表明49例老年晚期肝癌患者不良反应发生率为100%。这个结果高于黄清云等[7]的研究结果(90.7%)，推测可能与阿帕替尼所致不良反应以>50岁人群为主有关。本研究的结果还表明，大多数患者表现为1～2度不良反应，出现3～4度不良反应者，主要为高血压4.08%(2/49)和手足综合征4.08%(2/49)，经短期停药或药物减量并给予对症处理后可缓解。提示阿帕替尼治疗老年晚期肝癌过程中出现的不良反应可控。

本文样本为来源于一所医院的49例HCC患者，属单样本观察性研究，结果具有一定的局限性。若要进一步证实阿帕替尼治疗老年晚期肝癌患者的疗效及安全性，还需随机对照试验结果的支持。

综上所述，阿帕替尼治疗老年晚期肝癌有一定疗效，且不良反应可控，可作为多线治疗失败的老年晚期肝癌患者的一种有效的治疗选择。