蒽酮-咪唑盐杂合物的合成方法研究

魏可可, 欧阳贵, 杨丽娟，钏永明

(云南民族大学 化学与环境学院，云南 昆明 650500)

蒽酮是一种常见的化学试剂和医药中间体，同时也是许多天然产物的母体结构.蒽酮本身具有一定的生物活性，其衍生物也具有特定的荧光性质和药用价值[1-3].近年来，研究发现蒽酮可用于可溶性糖含量的测定[4-5]，同时蒽酮衍生物还具有一系列抗菌[6]、抗肿瘤[7]、消炎[8]和抑制细胞增殖[9]的作用，因此，合成新型的蒽酮衍生物具有一定应用前景.另一方面，咪唑类化合物是一类常见的杂环化合物，它广泛存在于天然产物中，同时也是许多活性天然产物的重要结构单元和医药中间体[10].近年来，研究发现咪唑盐类化合物具有广泛的生物和药理活性[11-16]，其良好的抗肿瘤活性[15, 16]越来越受到重视.分子杂合是一种将天然产物的活性结构单元与活性分子或药物分子之间进行有机的结合来形成新化合物的设计方法.它作为一种药物发现的新策略, 受到了有机合成化学及药物化学家的重视[17-23].通过分子杂合的策略，可以寻找到具有潜在活性药物先导化合物和生物活性分子.受分子杂合设计策略的影响，我们拟将具有生理活性的蒽酮和咪唑盐采用化学的方法进行有机结合，探索蒽酮-咪唑盐类衍生物的合成方法及生物活性研究.通过研究，设计出了蒽酮-咪唑盐类化合物的简便合成路线，并且合成了一系列蒽酮-咪唑盐类杂合物，丰富了蒽酮-咪唑盐化合物库，为相关化合物的合成提供了新思路，为进一步的药物化学研究提供物质基础.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

瑞士布鲁克公司生产的BrukerAvance 400 MHz核磁共振仪，TMS内标；美国Thermo公司生产的Nicolet IS-10FT-IR光谱测定仪，波数 4 000 ～400 cm-1，分辨率 4 cm-1；申光微机熔点仪X-5上海精密科学仪器有限公司，温度计未校正.

青岛海洋化工厂生产的规格为GA354薄层硅胶和200～300 目柱层析硅胶；所用原料购于Acros、Fluka、Aldrich等试剂公司，未纯化；所用试剂购于天津永大化学试剂有限公司.

1.2 实验方法

1.2.1 9-(3-溴丙氧基)蒽酮1的合成方法参照已报道文献[18-20]合成，产物结构经核磁验证与文献报道一致.

1.2.2 蒽酮-咪唑杂合物的合成[21-23]

称取咪唑衍生物2(8 mmol，2.5 eq)于 100 mL 双口瓶中，加 50 mL 乙腈完全溶解；然后称取 NaOH(0.256 g，6.4 mmol，2.0 eq)加入到所用双口瓶中，超声 5 min；称取中间产物4(1 g，3.2 mmol)加入反应瓶中；82 ℃回流12～24 h；反应完成后，冷却至室温，二氯甲烷萃取；无水Na2SO4干燥 12 h；V(二氯甲烷)∶V(石油醚)= 5∶2 梯度洗脱、纯化可得收率为67%～91%的中间产物，即化合物3～6.

化合物3淡黄色固体, 产率90.25%. m.p. 120.5～122.5 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1):3 043,2 944,1 928,1 804,1 721,1 614,1 555,1 493,1 456,1 413,1 381,1 342,1 281,1 246,1 200,1 172,1 093,1 026, 954, 883, 844, 771, 738, 697, 651, 608, 554, 476, 401.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16～8.15 (d, 2H,J=4.0 Hz), 8.08(d, 2H,J=2.0 Hz), 8.06～7.70 (m, 2H), 7.68～7.45 (m, 4H), 7.31～7.21(m, 2H), 4.67(t, 2H,J=8.0 Hz),4.17 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.57 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.96, 144.50,143.99, 134.34, 132.37, 128.90, 126.18, 126.06, 124.45, 122.82, 122.62, 122.37, 122.00, 119.99, 110.96, 73.36, 41.95, 30.86.

化合物4黄褐色油状, 产率88.52%. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 376,1 674,1 618,1 587,1 517,1 456,1 406,1 337,1 280,1 086, 940, 879, 844, 790, 739, 694, 651, 613, 555, 432.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.36 (s, 1H), 8.20～8.18 (m, 3H), 8.07～8.05 (m, 1H), 7.92～7.90 (m, 1H), 7.51～7.47 (m, 4H), 7.17～7.11 (m, 3H), 4.58～4.54 (t, 2H,J=8.0 Hz), 4.23～4.19 (t, 2H,J=8.0 Hz), 2.60 (s,3H), 2.47～2.46 (t, 2H,J=7.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 152.17, 151.09, 142.87, 142.79, 135.57, 135.04, 133.51, 132.38, 128.91, 127.23, 126.20, 126.08, 124.48, 122.62, 122.45, 121.94, 121.77, 121.66, 121.49, 118.72, 118.58, 110.27, 110.20, 73.55, 57.91, 32.61, 30.72, 14.03.

化合物5黄色固体, 产率91.94%. m.p. 92.3～94.3 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 869,1 556,1 523,1 498,1 467,1 414,1 377,1 337,1 277,1 156,1 086,1 030, 979, 914, 884, 847, 791, 740, 698, 652, 552.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.39 (s, 1H), 8.21～8.19 (d, 2H,J=8.0 Hz), 8.09 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 7.53 (t, 4H,J= 4.0 Hz),7.17 (s, 1H),6.76 (s, 1H),4.26 (t, 2H,J=8.0 Hz), 4.16 (t, 2H,J= 6.2 Hz), 2.40 (t, 2H,J= 6.8 Hz),2.35 (s, 3H).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.49, 143.69, 131.88, 128.43, 126.41, 125.72, 125.62, 123.96, 122.12, 121.89, 119.46, 72.83, 42.40, 31.14, 12.68.

化合物6黄褐色固体, 产率 67.52%. m.p. 77.7～79.7 ℃. IR (KBr) (Vmax,cm-1): 3 060,2 926,2 872,1 947,1 681,1 556,1 505,1 463,1 411,1 338,1 281,1 235,1 164,1 084,1 031, 910, 885, 840, 792, 737, 697, 654, 616, 550, 441.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.29 (s, 1H), 8.13～8.10 (t, 2H,J= 6.0 Hz),8.01～7.99 (d, 2HJ=8.4 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.46～7.43 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.87(s, 1H),4.30 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 4.03 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 2.39 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.91, 137.85, 132.38, 129.02, 128.92, 126.20, 126.10, 124.46, 122.63, 122.34, 119.81, 73.18, 43.71, 31.98.

1.2.3 蒽酮-咪唑溴代盐杂合物的合成[21-23]

以中间产物(3～6)为底物，在丙酮作溶剂，分别与不同的溴代物反应合成目标产化合物(7～10).分别称取中间产物(0.1 mmol)(6～10) 于 10 mL 反应试管中，加入 2～3 mL 丙酮，超声 3 min；再取溴代物(0.2 mmol，2.0 eq)加入到反应试管中，56 ℃反应 12～36 h；反应完成后，冷却至室温，收集纯化固体析出物，用丙酮洗涤、乙酸乙酯洗涤所得固体，即可得到收率51.2%～97.3%的目标产物(7～10).

部分蒽酮-咪唑溴代盐杂合物的结构的表征：

化合物7a白色固体, 产率50.96%. m.p. 202.4～204.4 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 424,3 111,3 026,2 959,1 942,1 803,1 672,1 615,1 557,1 483,1 429,1 378,1 340,1 276,1 192,1 079,1 041, 982, 881, 845, 790, 742, 700, 653, 551,445.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 10.20 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32～8.30 (d, 1H,J=8.4 Hz), 8.11(t, 4H,J=9.2 Hz), 7.96～7.94 (d, 1H,J= 8.4 Hz), 7.75 (t, 1H,J=7.8 Hz), 7.67 (t, 1H,J=8.0 Hz), 7.54～7.42 (m, 6H), 7.26～7.24 (d, 1H,J=7.2 Hz), 7.18 (t, 2H,J=7.4 Hz), 5.80(s, 2H), 5.00(t, 2H,J=7.0 Hz), 4.33(t, 2H,J=6.0 Hz), 2.76(t, 2H,J=6.4 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.82, 143.28, 134.39, 132.36, 132.03, 131.38, 129.26, 129.03, 128.95, 128.50, 127.24, 126.20, 126.08, 124.39, 122.76, 122.27, 114.49, 114.41, 73.54, 50.35, 45.20, 29.99.

化合物7f淡黄色固体, 产率50.55%. m.p. 221.2～223.2 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 436,3 132,3 019,2 948,1 936,1 817,1 697,1 620,1 564,1 482,1 446,1 416,1 337,1 273,1 222,1 085, 984, 928, 879, 846, 789, 754, 688, 638, 553, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.90 (s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.33～8.31 (d, 1H,J=8.0 Hz), 8.22～8.21(d, 2H,J=6.8 Hz), 8.12(t, 5H,J=8.4 Hz), 7.80～7.53(m, 5H), 7.52～7.51 (d, 4H,J= 4.0 Hz), 6.44 (s, 2H), 5.07 (t, 2H,J=7.0 Hz), 4.33 (t, 2H,J=5.8 Hz), 2.74 (t, 2H,J= 7.4 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.68, 150.83, 144.06, 135.10, 134.20, 132.54, 132.38, 131.34, 129.55, 128.94, 128.92, 127.36, 127.20, 126.23, 126.15, 124.44, 122.78, 122.40, 114.56, 114.36, 73.03, 53.72, 45.01, 30.21.

化合物8a白色固体, 产率67.91%. m.p. 239.8～241.8 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 035,2 953,1 809,1 523,1 474,1 414,1 373,1 339,1 279,1 164,1 081,1 033, 957, 878, 845, 782, 733, 698, 652, 613, 557, 425.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.40 (s, 1H), 8.25～8.21 (m, 2H), 8.11～8.07 (t, 4H,J=8.0 Hz), 7.96～7.91 (m, 2H), 7.73～7.64 (m, 2H), 7.54～7.45 (m, 4H), 7.38～7.33 (m, 2H), 7.25～7.20 (q, 2H,J1= 6.0 Hz,J2= 14.0 Hz), 7.15～7.12 (t, 1H,J= 6.0 Hz), 5.82 (s, 2H), 4.96～4.93 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.37～4.34 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.64～2.61 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 152.76, 150.98, 135.05, 134.60, 132.36, 131.58, 131.51, 129.44, 129.22, 128.94, 128.62, 127.67, 127.48, 127.24, 126.81, 126.19, 126.06, 124.42, 122.75, 122.33, 113.70, 73.55, 48.43, 43.55, 29.74, 11.39.

化合物8f白色固体, 产率 77.84%. m.p. 262.8～264.8 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 038,2 929,2 881,1 978,1 809,1 697,1 597,1 528,1 473,1 414,1 332,1 278,1 227,1 163,1 088,1 053, 983, 930, 880, 849, 791, 756, 685, 650, 587, 559, 469, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.42 (s, 1H), 8.26～8.22 (m, 3H), 8.18～8.16 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 8.12～8.10 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 8.06～8.04 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.83～7.79 (t, 1H,J= 8.0 Hz), 7.70～7.64 (q, 4H,J1= 8.0 Hz,J2= 16.0 Hz), 7.55～7.53 (q, 4H,J1= 4.0 Hz,J2= 8.0 Hz), 6.49 (s, 2H), 5.04～5.00 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 4.37～4.34 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 2.65～2.61 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.62, 153.64, 150.97, 135.15, 135.05, 134.19, 132.39, 132.04, 131.17, 129.44, 129.21, 128.94, 127.23, 126.80, 126.23, 126.13, 124.48, 122.77, 122.51, 113.71, 113.62, 73.07, 52.37, 43.38, 29.89, 11.04.

化合物9a白色固体, 产率 97.28%. m.p. 229.1～231.1 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 059,2 943,1 924,1 825,1 696,1 591,1 534,1 440,1 389,1 340,1 279,1 229,1 187,1 161,1 124,1 075,1 020, 992, 887, 850, 746, 691, 614, 573.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.42 (s, 1H), 8.28～8.26 (d, 2H,J=8.4 Hz), 8.13～8.07(m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (t, 1H,J= 7.4 Hz), 7.68～7.63 (m, 3H), 7.60～7.53 (m, 4H), 6.11 (s, 2H), 4.65 (t, 2H,J= 7.4 Hz), 4.27 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.58 (t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.72, 150.86, 146.25, 146.09, 135.04, 135.00, 134.21, 133.50, 132.40, 129.48, 128.96, 128.87, 127.22, 126.25, 126.21, 124.48, 123.34, 123.18, 122.79, 122.44, 121.77, 121.72, 72.96, 54.99, 45.84, 30.58, 9.91.

化合物9d白色固体, 产率 84.57%. m.p. 177.5～179.5 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 097,3 049,2 923,2 865,1 619,1 577,1 523,1 487,1 411,1 360,1 332,1 281,1 182,1 159,1 084,1 008, 954, 922, 874, 839, 792, 730, 697, 643, 609, 544, 475, 410.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 8.41 (s, 1H), 8.20 (t, 2H,J= 6.6 Hz), 8.11 (t, 2H,J= 6.2 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (t, 4H,J= 6.4 Hz), 7.45～7.43 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.24～7.22 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 5.43 (s, 2H), 4.56 (t, 2H,J= 6.8 Hz), 4.25 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.73(s, 3H), 2.54(t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.83, 145.11, 134.42, 132.38, 132.23, 130.30, 128.97, 126.22, 126.15, 124.42, 122.78, 122.35, 122.30, 122.28, 122.12, 73.29, 50.38, 45.98, 30.41, 10.19.

化合物10a白色固体, 产率 66.18%. m.p. 157.7～159.7 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 3 079,2 875,1 555,1 444,1 414,1 340,1 277,1 201,1 157,1 094,1 025, 976, 876, 844, 819, 792, 739, 630, 552, 401.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21～8.18 (t, 2H,J= 8.0 Hz), 8.13～8.11 (t, 2H,J= 4.0 Hz), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69～7.67 (d, 1H,J= 8.0 Hz), 7.55～7.53 (t, 4H,J= 4.0 Hz), 7.34～7.24 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.68 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.21 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.62 (t, 2H,J= 6.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 150.22, 136.94, 134.55, 133.48, 133.13, 131.88, 130.93, 130.56, 128.48, 126.74, 125.73, 125.68, 123.90, 123.03, 122.99, 122.30, 121.78, 72.68, 52.31, 46.89, 30.30.

化合物10d白色固体, 产率 70.14%. m.p. 201.7～203.7 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 990,1 700,1 590,1 555,1 390,1 340,1 278,1 240,1 166,1 078, 988, 931, 870, 841, 815, 737, 630, 576, 550, 414.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.31 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.25～8.22 (m, 2H), 8.12～8.05(m, 5H), 7.95～7.93(m, 1H), 7.79～7.76 (m, 2H), 7..66～7.63 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 7.58～7.54 (m, 4H), 6.10 (s, 2H), 4.75 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 4.23 (t, 2H,J= 6.0 Hz), 2.64 (t, 2H,J= 8.0 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.79, 150.74, 138.03, 135.04, 134.14, 132.39, 129.59, 128.97, 128.63, 127.23, 126.25, 127.77, 127.44, 122.81, 122.74, 122.34, 72.86, 55.93, 47.14, 30.98.

化合物10e白色固体, 产率 51.38%. m.p. 195.2～197.2 ℃. IR (KBr) (Vmax, cm-1): 2 991,1 698,1 586,1 555,1 395,1 337,1 278,1 237,1 167,1 079, 987, 933, 877, 840, 814, 737, 631, 574, 550, 414.1H NMR (DMSO, 400 MHz),δ: 9.28 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24～8.22 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 8.12～8.10 (d, 2H,J= 7.6 Hz), 8.05 (s, 1H), 8.00～7.98 (d, 2H,J= 8.0 Hz), 7.88～7.86 (d, 2H,J= 8.4 Hz), 7.77(s, 1H), 7.59～7.52 (m, 4H), 6.06 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.64 (t, 2H,J= 6.8 Hz).13C NMR (DMSO, 100 MHz),δ: 191.18, 150.74, 138.02, 136.05, 133.51, 133.20, 132.39, 130.58, 129.16, 128.98, 127.24, 126.25, 124.75, 124.44, 122.81, 122.33, 72.86, 55.87, 47.16, 30.97.

2 讨论

以蒽酮和3-溴-1-丙醇为原料，经过蒽酮烯醇烷基化、N-烷基化、叔氮原子成季铵盐3步反应，设计并合成出了5个蒽酮咪唑化合物和25个结构新颖的蒽酮咪唑溴代季铵盐杂合物.本工作在一定程度上丰富了蒽酮衍生物库，为咪唑类化合物的合成提供了新的思路.但在该实验中依旧存在一些难点，如第1步反应中，蒽酮和3-溴-1-丙醇反应时需要严格控温，如果在48 h的反应时间里温度偏差达到6 ℃，则反应较易失败；且该步反应中滴加浓硫酸速度也需控制，若滴加过快，则部分原料将被炭化，大大降低收率，若滴加过慢，则不能及时有效地把反应产生的水分离出来，也会严重降低收率，经过多次实验发现滴加浓硫酸的最佳速度为1d/s.在第3步蒽酮-咪唑杂合物与溴代烷烃的反应中，如果为纯化产物而选择利用柱层析分离提纯，在柱层析过程中，所需要的蒽酮-咪唑杂合物季铵盐容易分解，得不到目标产物；要想得到纯的蒽酮-咪唑溴代季铵盐杂合物，只有利用适量的溶剂对成盐反应过程中析出的固体进行多次洗涤，除去溶解性的杂质，才能得到纯的蒽酮咪唑溴代季铵盐杂合物.

3 结语

本文设计并合成了5个蒽酮咪唑化合物和25个结构新颖的蒽酮咪唑溴代季铵盐杂合物.本工作在一定程度上丰富了蒽酮衍生物库，为咪唑类化合物的合成提供了新的思路，所合成的蒽酮咪唑溴代季铵盐杂合物的抗癌活性正在进行下一步的筛选，所得结果将在后续的文章中报道.