能倍乐对合并前列腺肥大的慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响

李晓岩 陈豫钦 莫泽珣 何 桦 张 歆 唐万娜 谭锦文

1 广州市第一人民医院，华南理工大学附属第二医院(广州 510180)2 广州医科大学呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室(广州 510180)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不完全可逆的气流受限为特征，气流受限呈进行性发展的疾病，吸烟为其独立危险因素，我国40岁以上人群的发病率约为8.2%，预计到 2020年 COPD将位居全球死亡原因的第 3位[1]。有研究表明，COPD 合并前列腺肥大(BPH)者较其他呼吸系统疾病合并BPH者多见[2],COPD 患者合并了BPH，尿频夜尿多，起夜频繁，睡眠不佳，免疫力下降，容易导致上呼吸道感染，引起COPD 急性加重(AECOPD)；另外，BPH患者多因排尿困难、尿潴留，常出现焦虑、抑郁等不良情绪，严重影响其生活质量及预后[3]。临床上我们也观察到部分COPD患者急性加重时合并尿潴留，当存在尿潴留的AECOPD患者解除了排尿困难，患者急性加重症状会明显改善，主要是气促及呼吸困难明显缓解。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)提出使用长效支气管舒张剂治疗稳定期的COPD患者，其中抗胆碱药物是优先被选药物，其通过与体内内源性胆碱竞争胆碱能受体而发挥疗效。目前已经确定胆碱能受体有五种基因亚型，其中 M1、M2和 M3 亚型存在于人类的肺部，各亚型受体在肺的分布及功能不同，气道平滑肌的胆碱能受体，主要是M3 受体，介导支气管收缩反应和黏液分泌反应。但是，阻断了M3 受体，抗胆碱能药的主要副作用包括口干、青光眼和尿潴留也相对会增加，主要是可收缩膀胱括约肌、松弛膀胱逼尿肌，而导致排尿困难，引起尿潴留[4]。胆碱能受体阻滞剂如异丙托溴铵、噻托溴铵主要阻断 M3 受体。新型噻托溴铵喷雾剂(Spiriva Respimat，能倍乐)是近几年上市的新型药物，其软雾吸入器是新一代无推进剂吸入器，在这种类型的吸入装置中，可吸入的液滴是由水溶液产生的，液滴大小和速度使药物气溶胶沉积到患者肺部，带来良好的吸入效果，被很多COPD患者使用[5- 6]。但是，能倍乐是否影响COPD患者的急性加重，尤其是合并有BHP的患者，目前尚未见文献报道。本文旨在探讨能倍乐对合并前列腺肥大的慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响，为临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2017年9月—2019年9月在我院呼吸与危重症医学科的AECOPD的男性患者167例，年龄51～96岁，平均(74.26±7.6)岁。所有患者均知情同意。BPH诊断均符合我国2014年版《良性前列腺增生诊断与治疗指南》的诊断标准[7]；并经我院超声经腹探查前列腺明确存在前列腺增生。COPD患者的诊断应符合中华医学会呼吸分会指定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)”

1.2 分组方法

按照COPD的诊断标准，将患者分为COPD组85例和COPD+噻托溴铵喷雾剂(能倍乐)组82例,接受能倍乐(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，J20170023)进行治疗，规格(2.5 μg×60 揿)5 μg,一次/天，吸入，至少12周[8]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计。计数资料以率和例数代表,应用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义

2 结 果

2.1 AECOPD患者合并BPH与年龄的关系

51～69岁年龄段AECOPD患者合并有BPH的26人(52%)，70～96岁年龄段AECOPD患者合并有BPH的117人(57.26%)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明男性50岁以后，前列腺增生机率基本相似。 见表1。

表1 AECOPD两个年龄段患者合并BPH的情况 例(%)

2.2 能倍乐治疗AECOPD患者合并BPH的情况

AECOPD患者合并有BPH的45人(52.94%)，能倍乐治疗AECOPD患者合并有BPH的48人(58.53%)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中，AECOPD患者合并有BPH患者中有10人(11.76%)出现尿频、夜尿多；尿潴留的4人(4.7%)；同时口服哈乐和保列治的16人(18.82%)；要置尿管导尿的5人(5.8%)。能倍乐治疗AECOPD患者合并有BPH患者中有7人(8.53%)出现尿频、夜尿多；尿潴留的1人(1.21%)；同时口服哈乐和保列治的20人(24.39%)；要置尿管导尿的3人(3.6%)。见表2。

表2 能倍乐治疗AECOPD患者合并BPH的情况 例(%)

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)提出，使用支气管扩张剂是COPD药物治疗的基石，AECOPD患者首先推荐使用的治疗药物为短效的吸入性支气管扩张药。支气管扩张剂可以解痉平喘，改善气流受限，缓解患者的症状及减缓患者病情进展。主要的支气管扩张药包括β2受体激动药、抗胆碱药和茶碱类药物。但值得注意的是，长期使用吸入性抗胆碱药在舒张支气管平滑肌作用的同时，可能会影响伴BPH患者的排尿功能，出现排尿不畅、尿流变细、夜尿频繁等尿路症状，甚至会增加急性尿潴留。慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)建议使用长效支气管舒张剂治疗稳定期COPD患者。其中，抗胆碱药具有改善肺功能和减少急性加重发生的作用，长效抗胆碱药物噻托溴铵是M受体拮抗剂，作为COPD稳定期患者的首选，在改善肺功能和减少急性加重发生的作用上效果显著[9]。

噻托溴铵是一种竞争性M受体拮抗药，主要药理作用是拮抗气道平滑肌上 M3胆碱受体，抑制胆碱能神经对气道平滑肌的作用，促使平滑肌松弛，扩张支气管；同时，由于噻托溴铵全身吸收较少，具有很好的安全性。2004年噻托溴铵一直以粉吸入剂型为COPD患者广泛使用，2014年噻托溴铵喷雾剂(能倍乐)作为一种新的给药剂型在我国上市，因其可轻松吸入；药物高效沉积肺部；易于携带，在临床应用广泛[10]。噻托溴铵喷雾剂喷雾装置为主动喷雾，患者(尤其是手口协调不佳的老年人和幼儿)可从容地吸入雾化的微细颗粒，大幅度提高了患者药物依从性；同时雾化的药物颗粒大小易于在肺部沉积，提高了药物的使用率，由于COPD患者基本为老年人，而男性老年患者常合并良性前列腺增生，M受体拮抗剂可能引起BPH排尿困难，增加尿潴留风险。有研究表明，COPD 合并良性前列腺增生(BPH)者较其他呼吸系统疾病合并 BPH 者多见[11]。有Meta分析表明，噻托溴铵增加尿潴留比值比为2.6，但与对照组比较差异无统计学意义；但是，也有临床对照研究表明长期吸入噻托溴铵不增加尿潴留风险[9]。虽然吸入噻托溴铵后胃肠道吸收极少，因此系统性副作用不大，但是，也有研究表明噻托溴铵增加尿潴留风险。

虽然使用噻托溴铵可增加尿潴留发生的风险，而很多COPD伴有BPH患者服用哈乐(盐酸坦索罗辛缓释胶囊)和保列治(非那雄胺片)可改善排尿的药物，能够减少噻托溴铵导致尿潴留的发生率，但从患者的用药安全性角度出发，仍然需要临床医生警惕。我们的研究表明2组患者服用哈乐和保列治的比率无统计学意义，使用能倍乐没有增加患者哈乐和保列治的使用率。因此，对于合并BPH的COPD患者在使用吸入噻托溴铵时，可在口服哈乐和保列治的前提下使用。能倍乐作为近几年替代思力华的一种新型装置的吸入药物，是否对BPH有影响暂时没有报道。我们的研究分析各组比较差异均无显著性，无统计学意义，说明能倍乐不增加合并BPH的COPD患者的急性加重；也不增加治疗BPH的药物使用。因此，说明能倍乐对于稳定期合并BPH的COPD患者治疗是安全可靠的。