贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌的 Meta分析

林晓纯 林坤鹏 林纯旋

1 广州市第一人民医院体检中心(广州 510180)2 广州医科大学附属肿瘤医院肝胆外科 (广州 510095)3 广东省中西医结合医院呼吸内科 (佛山 528200)

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)作为全球性健康问题，其病因及发病机制尚未完全明确，但多有乙型或丙型肝炎病毒感染背景，而我国作为乙型病毒性肝炎大国，其肝癌发病率高，致死率高[1]。据全球癌症统计，2018年肝癌新增病例841 080例，近50%发生在我国；死亡病例781 631例，近50%发生在我国[2- 3]。

由于肝癌发病隐匿，进展快，多数患者确诊时已失去最理想的治疗手段—外科治疗(肝切除术或肝移植术)。针对无法手术切除的中晚期肝癌患者，首选肝动脉化疗栓塞术治疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)[4]。TACE通过栓塞肿瘤供血相关动脉致肿瘤缺血坏死，达到抑制肿瘤生长、提高生存率等作用[5- 6]。但TACE术后出现肿瘤血管内皮细胞增殖、侧枝循环建立，这与肝癌复发和转移密切相关[7- 8]。目前，TACE联用抗肿瘤血管生成药是治疗肝癌的重要手段。

贝伐单抗(bevacizumab)作为抗人血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的人源化单克隆IgG1抗体，主要通过与VEGF结合并阻断其生物活性，抑制肿瘤内皮细胞的增殖、侧枝循环的建立，从而达到抑制肿瘤生长与复发。贝伐单抗被用于治疗结直肠癌、卵巢癌、肺癌和肾癌等恶性肿瘤，并被证实可延长无进展生存期、总生存期[9-11]。目前，动脉灌注贝伐单抗联合TACE治疗中晚期肝癌的疗效仍存在争议，且缺乏可靠的系统评价。本研究将通过meta方法对其疗效及不良反应进行统计分析，为后续肝癌的综合治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 数据库检索

截止至2019年10月28日，通过计算机对中文及英文数据库进行检索：中国期刊全文数据库、维普期刊全文数据库、万方数据库及中国生物医学文献数据库、Embase、Cochrane Library、PubMed，并对有多次研究或临床系列的文献，选择最新、质量最高的研究。

1.1.2 文献检索

以“题名”进行检索：中文检索词：肝癌，肝细胞癌，原发性肝癌及肝肿瘤；贝伐单抗，贝伐珠单抗，阿斯瓦汀及安维汀。英文检索词：hepatocellular carcinoma，HCC，liver cancer，liver neoplasm，primary liver cancer及hepatocellular cancer；bevacizumab，avastin。上述中英文各自组合检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型：无论盲法或分配隐藏与否的临床随机对照研究。

1.2.2 研究对象：经临床，B超、CT、MRI等影像学联合甲胎蛋白等检查，或活检病理结果确诊为原发性肝癌；无法或放弃手术切除治疗的中晚期肝癌患者。

1.2.3 干预措施：动脉灌注贝伐单抗+TACE组VS单独TACE组。

1.3 排除标准

非原发性肝癌、非随机对照、干预措施不符；非临床试验研究如综述、临床经验总结及体会、动物实验、个案报道等；重复报告及不完整一致或不能获得数据的研究。

1.4 质量评价、数据提取

2名评价员独立的按照设定的纳入、排除标准对文献进行筛选，对最终纳入文献进行Jadad[12]评分，提取相关数据，最后交叉核对。出现分歧时，与第三研究者商讨解决。

1.5 评价指标

疗效方面：3、6个月的有效率及疾病控制率，6、12个月的生存率；安全性方面：发热、黑便、转氨酶升高、恶心及过敏反应的发生率。

1.6 统计学分析

文献数据采用Rev Man 5.2 软件进行处理分析，并根据是否存在异质性选择随机或固定效应模型。本研究采用比值比(Odds ratio, OR)及其95%CI来表示二分类变量，Cochrane 漏斗图来评估发表偏倚。数据均双侧检验，检验水准α取0.05。

2 结 果

2.1 文献检索结果

经数据库检索后获得文献246篇，剔除重复后剩136篇，再通过标题及摘要筛选出13篇详读全文，最终纳入6篇[13-18]文献，466例病例(治疗组234例、对照组232例)。文献检索流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价

2.2.1 对纳入文献中两组间患者的例数、年龄及性别等基本临床数据进行分析对比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有良好的可比性(见表1)。

2.2.2 本研究纳入6篇临床随机试验，其中3篇[16-18]提及“随机数字表法”，1篇提及盲法[14]，5篇[13-15,17-18]描述“失访/退出”。根据Jadad量表，本研究纳入6篇文献中有3篇文献质量≥3分，普遍质量较高(见表2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 近期疗效：有效率(RR)与疾病控制率(DCR)

本研究纳入的文献中分别有4篇、3篇报道了两组间相比较的3个月、6个月的RR、DCR数据。根据P≥0.1、I2≤50%，均选用固定效应模型。统计结果显示动脉灌注贝伐单抗+TACE组的3、6个月的疾病有效率及疾病控制率均优于对照组,差异有统计学意义(P3,6个月O≤0.01，P3、6个月DCR<0.000 1)，见图2～3。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

图2 肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌相比较的RR数据

图3 肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌相比较的DCR数据

2.3.2 远期疗效：6、12个月生存率

本研究纳入的文献中有分别有3篇、6篇报道了两组间相比较的6个月、12个月生存率的数据。根据P≥0.1、I2≤50%，均选用固定效应模型。统计结果显示，动脉灌注贝伐单抗+TACE组12个月的生存率高于TACE组(P12个月<0.000 01)，而6个月的生存率2组间比较的差异无统计学意义(P6个月=0.15)，见图4。

图4 肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌相比较的6、12个月的生存率数据

2.3.3 不良反应

本研究各有4篇纳入文献报道了2组间相比较的发热、转氨酶升高、黑便、过敏反应的数据，2篇报道了2组间相比较的恶心的数据。异质性检验结果均:P≥0.1、I2≤50%，选用固定效应模型分析。统计结果显示2组间上述不良反应发生率比较的差异均无统计学意义(P发热=0.84，P转氨酶升高=0.90，P恶心=0.74，P黑便=0.81P过敏反应=0.69)(见图5)。

图5 肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌相比较的不良反应发生率的数据

2.3.4 发表偏倚评价

通过对本研究中12个月生存率的漏斗图分析(图形分布对称性可)，表明纳入的研究无明显的发表偏倚(见图6)。

图6 肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE与单独TACE治疗原发性肝癌相比较12个月生存率的漏斗图

3 讨 论

肝癌为全球范围内仅次于结直肠癌、胃癌的第三大消化道恶性肿瘤[3]，有高发病率、高致死率、恶性程度高、外科切除率低等特点，因此，极少部分肝癌患者具备根治性手术切除机会。

TACE为无法根治性手术的中晚期肝癌的首选治疗手段，其治疗原理基于肝脏的双重血液供应优势：肝癌组织90%以上血供来自于肝动脉分支，而正常肝细胞70%以上血供来自于门静脉分支[19- 20]。TACE通过注入化疗药物、栓塞剂等药物阻断肝癌供血动脉，使局部癌细胞、血管内皮细胞缺血、缺氧，癌组织坏死，却致使肿瘤新生血管形成、侧枝循环建立等不良后果。有研究表明，相对于无TACE组，TACE组术后VEGF明显表达，这可能与术后组织缺血缺氧而诱导VEGF表达上调有关[21- 22]。VEGF通过与受体结合促进血管内皮细胞增殖、分化，增加微血管通透性、诱导新生血管生成，而新生血管是肿瘤增殖和转移的重要病理基础[23]。肝癌的典型特征有动脉血管过度生成，而血管的生成涉及多因素多步骤的相互作用，受血管生成因子的双重调节, 其中VEGF是对肝癌新生血管的形成起了关键作用，直接参与肝癌的生长及转移[24- 26]。有Meta报道显示，VEGF的高表达与肝癌疗效差和无病生存期降低有关[27]。研究表明，肝癌患者TACE术后联用抗肿瘤血管生成药物较单独TACE有更好的疗效[28]。因此，肝癌患者有可能在TACE联用抗血管生成药物的联合治疗中获益。

贝伐单抗是抑制肿瘤血管生成药物，能有效抑制VEGF因子，减少新生血管的形成。目前，静脉输注贝伐单抗联用其他抗肿瘤药物已广泛应用于多种癌症的治疗[9,29- 30]，其对肝癌患者有一定的疗效[31- 32]。但部分研究表明静注贝伐单抗联合TACE与单独TACE比较，并不能延长肝癌患者的中位生存期[33- 34]，而动脉灌注贝伐单抗联合TACE时则可提高肝癌的治疗效果, 显著降低VEGF水平，延长患者的生存期[18]。由此可见，动脉灌注贝伐单抗联合TACE有可能使肝癌患者获益。

本研究纳入了国内外有关经肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE治疗肝癌的随机临床对照试验，文献质量普遍较高，具有较高的可信度。研究结果表明在有效率、疾病控制率、12个月生存率方面，贝伐单抗联合TACE组优于单独TACE组；在安全性方面，两组间的发热、转氨酶升高、黑便、过敏反应发生率的比较，差异无统计学意义。因此，肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE治疗肝癌的疗效是值得肯定的，本研究为肝癌的治疗手段提供新的循证学依据。但目前研究对象多局限于国内，未来仍需要大样本、多中心，双盲法的随机对照研究进一步论证。