重复经颅磁刺激联合“氧-针-康”方案对帕金森病患者运动功能以及血清C反应蛋白和血浆多巴胺的影响

石强，罗琴，龚亲平，王岗

帕金森病（PD）是一种多发于中老年人群的慢性神经变性疾病，其首发症状多以静止性震颤为主，同时伴随肌肉强直、运动迟缓、慌张步态等。随着年龄的增加，PD患病率升高。随着我国进入老龄化阶段，PD患者人数急剧增加，我国65岁以上人口的PD总患病率约为1 700/10万，每年新增发病率约为 18/10 万［1］。

PD主要是以静止性震颤、肌张力增高、肌肉强直所导致的运动功能障碍为主，患者运动能力逐渐下降，最终造成生活难以自理。目前药物为干预PD的主要手段，其中左旋多巴类药物是治疗本病的一线用药，然而长期应用本类药物会有约半数患者出现不良反应，这也是目前PD治疗中难以突破的难点。而近年来，除药物治疗以外，非药物治疗干预PD患者运动功能障碍的研究也有所发展。重复经颅磁刺激（rTMS）是一项近年来颇受关注并逐渐用于神经系统疾病的新技术，本团队前期研究发现rTMS可以改善PD患者的生活质量［2］。除此之外，以肌肉牵伸技术、本体感觉神经肌肉促进技术（PNF）为主的运动治疗一直是改善肌张力状态的常用手段［3］，针刺尤其是头针亦有较好的疗效［4］；同时高压氧疗法可以使多巴胺能神经元恢复，进而改善PD患者的运动功能障碍［5］。然而上述非药物治疗对时间的要求颇多，rTMS一般治疗时间为 30 min，高压氧治疗时间为 90 min，针刺会在 30～40 min，运动治疗训练时间同样在40～60 min，如果把多种非药物治疗分开，会占据患者大量时间；而且平时患者在高压氧和针刺时，均是静坐接受治疗，其时间未得到有效的利用。而本研究在前期研究的基础上［2］，整合多种非药物治疗手段，采用rTMS联合“氧-针-康”方案，观察上述方案对PD患者的运动功能以及血清C反应蛋白（CRP）、血浆多巴胺（DA）的影响，为今后临床工作的优化提供有力佐证和参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年4月—2019年2月于自贡市第一人民医院住院的PD患者90例，按照随机数字表法将其分为观察组、西药对照组、“氧-针-康”组，每组30例。三组年龄、性别、病程、严重程度与受教育程度比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

表1 三组一般资料比较Table 1 Baseline data of three groups

1.2 诊断、纳入标准 诊断标准符合2016中国帕金森病诊断标准［6］，同时Hoehn-Yahr分级在Ⅰ～Ⅳ级；未接受其他药物和非药物治疗；签署知情同意书。本研究通过本院伦理委员会批准。

1.3 排除标准 （1）有脑血管意外、颅脑损伤以及其他影响肌张力情况的疾病患者；（2）有严重的精神障碍、认知障碍，不能配合评定和治疗者；（3）合并严重心、肝、肾功能不全以及躯体功能障碍者；（4）不能完成或配合高压氧治疗和/或不能完成其他舱内治疗的患者；（5）有高压氧绝对或相对禁忌证者。

1.4 治疗方法

1.4.1 西药对照组 本组给予常规口服药物，多巴丝肼片（上海罗氏制药有限公司生产，批准文号：H10930198），起始剂量0.125 g，最大剂量0.25 g，3次/d；盐酸普拉克索片（德国GmbH公司生产，批准文号：H20110069），起始剂量0.125 g，最大剂量 0.50 g，3 次 /d。

1.4.2 观察组 在西药对照组基础上，采用rTMS联合“氧-针-康”方案。首先，采用经颅磁刺激系统（英国Magstim公司生产），采用滴状线圈，刺激部位为患者双背侧前额叶，并与头皮相切，刺激频率设置1 Hz，开始强度为50%，而后逐渐增加强度，以对侧上肢抽动为适宜强度，频率为40次/min，20 min/次，5次/周。

其次，“氧-针-康”方案，即在高压氧舱内进行针刺、康复训练、五行音乐疗法治疗，其具体流程如下。

首先，进舱前先针刺，针刺后立即进舱。针刺选用头针与体针相配合，取头针中的颞前斜线、顶颞后斜，常规消毒后取华佗牌针灸针（规格：0.30 mm×40 mm，苏州医疗用品厂有限公司生产），以15°的角度快速进针到达患者帽状腱膜下，体针选用百会穴、内关穴、太冲穴、足三里穴。期间每10 min陪舱治疗师会行针1次，手法为快速捻转（200次/min，20 s），留针 40 min 后取针。

其次，患者和陪舱治疗师按照2:1的比例配置进入高压氧舱，具体采用治疗压力为1.6 ATA的冰轮16人方形氧舱，陪舱治疗师主要负责舱内的行针、取针以及康复训练；而舱外由专业操舱技师全程操作，负责高压氧舱操作以及五行音乐的播放，具体高压氧舱操作时间节点为升压10 min，吸氧 30 min，休息 10 min，再吸氧 30 min，减压 10 min，共计90 min，在进舱之前需检查有无禁忌物品或衣物带入高压氧舱。

90 min治疗时间内全程播放五行音乐疗法，根据本病的中医脏腑辨证，多与“心肝肾”有关，根据中医学理论中五行对应脏腑为“角动肝、徵动心、羽动肾”，选择角调、徵调、羽调，在《中国传统五行音乐正调式》（由中华医学会音像出版社出版）中选取上述四音各10首，每首时长4～6 min，事先通过对多例患者的喜好调查，统计得分较高的曲目各5首进行播放。

康复训练，40 min针刺治疗结束，进行10 min的呼吸松弛训练配合闭目冥想训练，而后进行康复功能训练。主要是以配舱治疗师的手法被动牵伸配合患者主动运动。主动运动包括皱眉、鼓腮、露齿、吹气等头面部训练以及利用PNF进行躯干螺旋对角线牵伸。

以上为一套整体的高压氧舱内针刺、康复方案，治疗时间在90 min左右，1次/d，5次/周。

1.4.3 “氧-针-康”组 在西药治疗的基础上加入“氧-针-康”方案，操作流程同观察组，5次/周。

三组均持续治疗8周后进行相关评定。

1.5 观察指标

1.5.1 功能评定 以帕金森病评分量表-Ⅲ（UPDRS-Ⅲ）评估患者的运动功能情况［7］，UPDRS-Ⅲ观察PD患者的运动情况，分数越高则功能越差；以Barthel指数评定患者的日常生活活动能力［8］，该指数共10项，总分100分，分数越高表示其日常生活活动能力越好；以Berg平衡量表（BBS）评估患者的身体平衡功能［9］，该量表共14项，每项0～4分，最高分56分，分数越高表示平衡功能越好。

1.5.2 稳定极限范围（LOS） 采用Bio Rescue平衡功能评定系统评定患者的LOS。具体流程：患者双足放于压力板上，足跟内侧之间距离为10 cm，治疗师给出指令后，患者以踝关节为支点，根据显示屏的箭头指引，依次向前、后、左、右4个方向倾斜自己身体，使身体重心尽量倾斜，仪器能记录患者足底重心运动轨迹，得到自身中心晃动的最大面积，并自动计算出LOS总面积。整个测试过程，患者双足不能离开压力板，测定两次取平均值。

1.5.3 疗效分析 根据UPDRS-Ⅲ的改善情况采用尼莫地平法评定疗效［10］，疗效指数=（UPDRS-Ⅲ治疗前总分-UPDRS-Ⅲ治疗后总分）/UPDRS-Ⅲ治疗前总分×100%。显效：疗效指数≥70%；有效：疗效指数30%～＜70%；无效：疗效指数＜30%。

1.5.4 实验室检查 分别在治疗前后取静脉血3 ml和5 ml，前者采用散射比浊法进行CRP水平测定；后者用抗凝管通过低温离心后分离血浆，运用高效液相色谱（HPLC）法检测DA水平。

1.6 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组内比较采用配对t检验；等级资料组间比较采用独立样本Kruskal-Wallis检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 UPDRS-Ⅲ评分和Barthel指数 治疗前三组患者UPDRS-Ⅲ评分、Barthel指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后三组患者UPDRS-Ⅲ评分、Barthel指数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组UPDRS-Ⅲ评分低于西药对照组和“氧-针-康”组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后观察组Barthel指数高于西药对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者治疗前UPDRS-Ⅲ评分、Barthel指数与本组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.2 BBS和LOS 治疗前三组患者BBS评分和LOS比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后三组患者BBS评分和LOS比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组BBS评分和LOS高于西药对照组和“氧-针-康”组，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组患者治疗前BBS评分和LOS与本组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

2.3 疗效分析 观察组疗效优于西药对照组和“氧-针-康”组，差异有统计学意义（H=10.888，P＜0.05，见表4）。

2.4 CRP和DA 治疗前三组患者CRP和DA比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后三组患者CRP和DA比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后观察组CRP低于西药对照组和“氧-针-康”组，DA高于西药对照组和“氧-针-康”组，差异有统计学意义（P＜0.05）。三组患者治疗前CRP和DA与本组治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

表4 三组患者疗效比较〔n（%）〕Table 4 Clinical responses in three groups

3 讨论

PD是常见的老年中枢神经系统退行性疾病，我国的发病率在1.7%左右，并有继续增高的趋势［11］。患者主要表现为以肌肉强直、静止性震颤、运动迟缓为代表的运动功能障碍，其发病机制复杂，与患者脑黑质纹状体多巴胺能神经元变性坏死以及残存神经元细胞质内出现嗜酸性路易小体有关。本病在临床上多以药物治疗为主，如本研究患者采用的盐酸普拉克索片等，盐酸普拉克索作为新型的非麦角类多巴胺受体激动剂，其可以通过减少对纹状体突触后膜产生脉冲样刺激从而减少或推迟运动并发症的出现。然而其也会带来其他不良反应，如较为明显的胃肠道反应［12］。另一方面，许多非药物的治疗也逐渐进入研究人员的视野，最新《帕金森病的补充和替代疗法：2018循证临床实践指南》基于循证医学对针刺、康复训练等补充和替代医学（CAM）提出了“推荐建议”［13］，而本研究的目的正是整合多种非药物治疗方案以寻求方案的优化。

本研究结果显示，治疗后观察组在UPDRS-Ⅲ评分、BBS评分、LOS、CRP、DA的改善以及疗效均优于西药对照组和“氧-针-康”组。而观察组是在“氧-针-康”组的“氧-针-康”方案上增加了rTMS治疗。rTMS是通过特殊波形直接刺激患者大脑、下丘脑，使其分泌释放相关的神经递质，可以升高5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸等水平，因此rTMS已经广泛运用在各中枢神经疾病。而对PD患者来说，近年来的研究发现，慢性炎性反应造成的炎症免疫与该病的发生与发展具有较为密切的关系，因为炎性反应可以诱使机体发生免疫应答，破坏血-脑脊液屏障［14］，而前人研究也发现，rTMS可以有效降低CRP的表达，从而减少DA的丢失［15］，本研究结果与之一致。而当炎性反应和DA丢失得到控制后，患者的平衡功能、运动功能以及症状则得以缓解。

“氧-针-康”组是在对照组的基础上，增加“氧-针-康”方案，即把针刺、五行音乐疗法、甚至牵伸技术、冥想训练等融入在高压氧舱中进行治疗。具体言之，高压氧舱治疗一般在 60～90 min，功能训练一般在 40～60 min，针刺一般在30～60 min，单是此三项治疗就需要 130～210 min，再加上患者在高压氧舱、针灸室、训练室等场所来回转移的时间，可能会占据患者7～8 h/d治疗时间的大部分。而且在通常情况下，在高压氧治疗和针灸治疗中，患者基本均是静坐，时间得不到有效利用。也正是基于这样的考虑，促使笔者把多种干预手段融合在高压氧舱内的90 min，这样的融合不单纯是几种治疗方法的联合，更是在时间上、效率上的融合。具体再来看高压氧舱内的各项干预手段，音乐疗法是治疗PD的重要手段，一项加拿大科学家的研究是采用音乐疗法和步态训练结合的步歌（ambulosono）系统，证明可以利用音乐和步行之间的神经化学和脑区相关性来改善患者的运动功能［16-17］。而本研究的五行音乐疗法与针刺，均是基于中医传统理论的非药物技术。在祖国医学领域，本病归属于中医的“颤证”“内风”范畴，脏腑辨证多责之于心肝肾。因此本研究的五行音乐疗法以羽、角、徵三调进行播放，以求调节三脏机能；而针刺是PD患者中医的常见治疗手段。头针具有改善脑部血液状态、正向调节其中枢神经递质以及血管活性物质功能的作用；而内关、足三里、太冲诸穴均是通调胃气的验穴，能有效克制盐酸普拉克索片引起的胃肠道反应。高压氧的作用主要是通过提高血氧张力和血氧弥散速度，减轻脑细胞和脑组织的继发性损害，减少细胞内钙超载，修复患者受损的多巴胺能神经元细胞活性［18-19］。而在舱内由陪舱治疗师主导的是功能训练和冥想训练，NEWBERG等［20］发现，冥想训练可增加额下回、眶回、扣带回等脑区局部血流，在这一点上冥想训练与高压氧相似，在高压氧舱内进行冥想训练起到协同增效的作用。此外，康复功能训练可以有效降低患者的肌张力，改善患者的运动功能障碍。从结果也可以看出，氧-针-康方案对患者的肌张力、平衡等运动功能障碍均有所改善，从而能提高患者的日常生活能力。

表2 三组患者治疗前后UPDRS-Ⅲ评分和Barthel指数比较（±s，分）Table 2 Average pre- and post-treatment UPDRS- Ⅲ and Barthel index in three groups

表2 三组患者治疗前后UPDRS-Ⅲ评分和Barthel指数比较（±s，分）Table 2 Average pre- and post-treatment UPDRS- Ⅲ and Barthel index in three groups

注：与西药对照组比较，aP＜0.05；与观察组比较，bP＜0.05；与治疗前比较，cP＜0.05；UPDRS-Ⅲ=帕金森病评分量表-Ⅲ

Barthel指数治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值西药对照组 30 55.5±7.2 43.1±5.8c 9.761 ＜0.001 67.2±9.0 72.4±9.2c 9.562 ＜0.001观察组 30 56.6±6.8 24.6±3.1ac 22.562 ＜0.001 67.7±8.8 82.6±10.0ac 19.435 ＜0.001“氧-针-康”组 30 57.5±7.2 36.0±4.5bc 15.349 ＜0.001 67.6±8.6 80.6±10.0c 18.421 ＜0.001 F值 0.023 13.563 0.018 9.515 P 值 0.878 ＜0.001 0.915 ＜0.001组别 例数 UPDRS-Ⅲ评分

表3 三组患者治疗前后BBS评分和LOS比较（±s）Table 3 Average pre- and post-treatment BBS and LOS in three groups

表3 三组患者治疗前后BBS评分和LOS比较（±s）Table 3 Average pre- and post-treatment BBS and LOS in three groups

注：与西药对照组比较，aP＜0.05；与观察组比较，bP＜0.05；与治疗前比较，cP＜0.05；BBS=Berg平衡量表，LOS=稳定极限范围

组别 例数 BBS评分（分） LOS（mm2）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值西药对照组 30 10.4±2.3 16.3±4.0c 15.827 ＜0.001 8 485±241 9 043±275c 9.761 ＜0.001观察组 30 9.6±2.2 32.4±6.7ac 33.459 ＜0.001 8 462±237 9 835±312ac 22.562 ＜0.001“氧-针-康”组 30 9.7±2.0 24.6±5.6bc 23.549 ＜0.001 8 412±226 9 535±283bc 15.349 ＜0.001 F值 0.058 54.491 0.043 19.457 P值 0.641 ＜0.001 0.723 ＜0.001

表5 三组患者治疗前后CRP和DA比较（±s）Table 5 Average pre- and post-treatment serum CRP and plasma DA in three groups

表5 三组患者治疗前后CRP和DA比较（±s）Table 5 Average pre- and post-treatment serum CRP and plasma DA in three groups

注：与西药对照组比较，aP＜0.05；与观察组比较，bP＜0.05；与治疗前比较，cP＜0.05；CRP=C反应蛋白，DA=多巴胺

组别 例数 CRP（μmol/L）DA（ng/L）治疗前 治疗后 t配对值 P值 治疗前 治疗后 t配对值 P值西药对照组 30 1.64±0.61 1.22±0.50c 8.462 ＜0.001 0.397±0.107 0.442±0.110c 9.885 ＜0.001观察组 30 1.56±0.58 0.63±0.26ac 21.328 ＜0.001 0.410±0.112 0.512±0.117ac 17.457 ＜0.001“氧-针-康”组 30 1.61±0.56 0.98±0.45bc 12.473 ＜0.001 0.405±0.099 0.471±0.109bc 13.831 ＜0.001 F值 0.057 18.813 0.032 17.834 P 值 0.641 ＜0.001 0.815 ＜0.001

综上所述，rTMS联合“氧-针-康”方案治疗PD，不仅疗效显著，可有效改善患者的运动、平衡的功能，降低炎性因子的表达，减少DA的丢失，并且还高效率地融合多种治疗，让治疗时间得到充分利用，值得临床进一步研习和推广应用。

作者贡献：石强进行研究设计与实施、资料收集、撰写论文并对文章负责；罗琴、龚亲平进行研究实施、评估、数据收集与处理；王岗进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。