180例黏膜相关淋巴瘤患者的临床特征和预后分析

曾艳 王劲 刘瑜 彭翠翠 金婕 周旭 曾东风

黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤概念于1983 年由Isaacson 和Wright 首次提出［1］，根据经修订的欧美淋巴瘤分类［2］和世界卫生组织（WHO）新修订的淋巴瘤分类标准［3］，MALT 淋巴瘤已被确定为边缘区B 细胞淋巴瘤。MALT 淋巴瘤是最常见的边缘区B细胞淋巴瘤，占总边缘区B 细胞淋巴瘤的50%～70%［4］，其临床病程缓慢，生存期长。MALT淋巴瘤主要来源于胃肠道以及非胃肠道部位，如结膜、甲状腺、唾液腺、眼眶、肺和乳腺等［5］。为了评估不同来源部位MALT 淋巴瘤的临床特征和不同因素对预后的影响，本研究对180例MALT淋巴瘤进行了回顾性分析。

1 材料与方法

1.1 病例资料

分析2012 年9 月至2019 年5 月陆军军医大学大坪医院收治的180例MALT 淋巴瘤患者临床资料，本研究所纳入患者均经病理活检诊断确诊。

1.2 方法

使用电子病历系统回顾性收集包括患者的性别、年龄、淋巴瘤原发部位、临床分期、国际预后指数（lactate dehydrogenase，IPI）、B 症状的存在、血红蛋白水平、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、β2-微球蛋白（β2-MG）水平、诊断日期、治疗方式、体力状况评分（ECOG）、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）、随访截止日期。OS定义为从初次确诊时间开始至患者死亡或末次随访时间，PFS定义为从初次确诊开始至疾病第一次进展、复发、死亡或末次随访时间。根据淋巴瘤原发部位不同，将符合纳入条件的病例分为3组进行分析：胃肠组、眼部组及其他组。

1.3 随访

患者出院后第1 年每3 个月随访1 次，以后每半年随访1 次，随访形式为门诊复查、电话随访相结合。随访日期截至2019年6月30日。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。MALT 淋巴瘤患者的基本特征根据χ2检验进行比较。应用Kaplan-Meier 法进行生存分析及单因素分析，Cox 回归模型进行多因素分析，组间差异用Log-rank 法检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

如表1 所示，180 例患者中，男性99 例（55.0%），女性81例（45.0%），胃肠组男女比例为1.1∶1，眼部组为2∶1，其他来源组为0.8∶1。发病年龄31～84岁，中位年龄57 岁。180 例患者中原发部位为胃肠59 例（32.8%），眼部66例（36.7%），其他结外原发部位包括肺、咽淋巴环、甲状腺、腮腺、睾丸等，共55 例（30.6%）。临床分期Ⅰ～Ⅱ期173例（96.1%），Ⅲ～Ⅳ期7 例（3.9%）。59 例胃肠MALT 淋巴瘤患者中22 例（37.3%）合并B 症状，24 例（40.7%）血红蛋白浓度降低，4 例（6.8%）IPI 评分＞2 分。胃肠MALT 淋巴瘤与眼部、其他MALT 淋巴瘤相比较，3 组之间性别、B 症状、分期、IPI 评分、低血红蛋白水平的差异具有统计学意义（P＜0.05）。3组在年龄、ECOG评分、LDH水平和β2-MG的差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 180例MALT淋巴瘤患者的临床特征

表1 180例MALT淋巴瘤患者的临床特征（续表1）

2.2 治疗情况

59 例胃肠MALT 淋巴瘤组患者中7 例行手术联合化疗，20例行单纯抗幽门螺杆菌（Hp）治疗，19例行联合化疗，4例行胃局部放疗，9例放弃治疗。眼部组的66 例患者中，40 例单纯手术切除肿瘤组织，26 例手术联合化疗，其化疗方案以CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）为主，其中4 例予以利妥昔单抗治疗。其他部位组55 例中12 例患者放弃治疗，14 例行手术治疗，原发主要为甲状腺、腮腺的淋巴瘤。29例行联合化疗，主要为FC（氟达拉滨+环磷酰胺）、CHOP方案。

2.3 生存分析

随访日期截至2019 年6 月30 日，全组中位随访时间36（1～81）个月，共20 例患者失访。180 例患者中9例死亡，胃肠组2例，眼部组2例，其他组5例，3、5年OS分别为98.0%和94.7%；随访中13例患者出现复发或疾病进展，3、5 年PFS 分别为97.2%和95.5%。胃肠组、眼部组和其他组3 年OS 分别为96.7%、100.0%和96.6%，5 年OS 分别为96.7%、95.5%和86.4%，差异无统计学意义（P=0.118，图1）；3 组3 年PFS 分别为94.2%、93.8%和94.4%，5 年PFS 分别为82.4%、86.6%和86.4%，差异无统计学意义（P=0.862，图2）。对患者年龄、性别、B 症状、ECOG 评分、血红蛋白水平、IPI评分、B症状等指标进行单因素生存分析。结果显示，低血红蛋白水平（P=0.006）和β2-MG升高（P=0.013）为影响患者OS 的相关因素；β2-MG升高（P=0.004）为影响患者PFS 的相关因素（表2）。对患者年龄、性别、B 症状、ECOG 评分、血红蛋白水平、IPI 评分、B 症状等指标进行Cox 多因素回归模型分析结果显示，低血红蛋白水平（回归系数为1.726，RR=5.618，P=0.015）为影响患者预后的独立因素。

图1 胃肠、眼部、其他来源MALT淋巴瘤OS比较

图2 胃肠、眼部、其他来源MALT淋巴瘤PFS比较

表2 180例MALT淋巴瘤患者影响预后的单因素分析

表2 180例MALT淋巴瘤患者影响预后的单因素分析（续表2）

3 讨论

本研究比较原发部位为胃肠、眼部及其他部位MALT淋巴瘤患者的临床特征和预后，MALT淋巴瘤最常见的原发部位是眼部（36.7%）、胃肠（32.7%）、肺（10.0%）和腮腺（4.4%）。胃肠组男性发病率稍多于女性（男女比为1.1∶1），眼部组在男性中更为多见（男女比为2∶1），其他来源组在女性中更为常见（男女比为1∶0.8）。这与既往已发表的研究结果类似，有研究显示胃MALT淋巴瘤在男性中更常见［6-7］，非胃部淋巴瘤更常见于女性［8-9］。眼部组淋巴瘤，与来自中国［10-12］、日本［13-14］、韩国［15-16］等亚洲国家的研究相似。而西方国家的研究报道来源于眼部MALT淋巴瘤更常见于女性［17-19］。结论不一的原因未明，亟需进一步研究男女眼部MALT淋巴瘤患者比例不同的地理差异及原因。MALT淋巴瘤的治疗方案选择应综合考虑患者的年龄、临床分期、病理分型、疾病累及范围、伴随疾病，以及其他的影响因素等。手术曾被认为是胃肠部淋巴瘤首选的一线治疗方法。近年来，随着化疗、放疗及分子靶向药物治疗的进展，针对MALT淋巴瘤的治疗方式趋于多样化、个体化和联合化，尤其在胃MALT淋巴瘤的治疗中手术治疗有逐渐下降的趋势。Selçukbiricik等［20］报道79例原发性胃淋巴瘤患者行手术与保守治疗比较OS无显著性差异，基于其多变量分析，治疗方式与OS无关。本研究中，胃肠MALT淋巴瘤组7例行手术联合化疗，20例接受单纯抗HP治疗，19例接受联合化疗，4例行胃局部放疗，9例放弃治疗。MALT淋巴瘤对放疗敏感，美国国立综合癌症网络（NCCN）指出，MALT淋巴瘤Ⅱ期、HP阴性或抗HP治疗后肿瘤残存患者的标准治疗仍为放疗［21］。目前，治疗胃淋巴瘤的手段已从手术切除转变为局部治疗以便保存胃功能，提高患者生存质量，放疗对于胃部淋巴瘤的治疗至关重要［22］。非胃来源MALT淋巴瘤的治疗尚无共识，手术切除、单纯放疗、手术结合放疗、联合化疗等治疗方式多能取得良好效果。Tanimoto等［23］报道仅在活检或单纯手术切除后即可较好地局部控制Ⅰ期MALT淋巴瘤，69%患者无需进一步治疗，5、10年OS可达到94%，15年OS为71%。然而，也有报道显示单纯手术切除后的局部控制率较差，单一手术切除的局部复发率明显高于术后结合放疗［23］。目前，非胃来源MALT淋巴瘤Ⅰ～Ⅱ期患者以局部放疗为主，Ⅲ～Ⅳ期患者首选联合化疗。与发生在其他部位MALT淋巴瘤有所区别，眼部MALT淋巴瘤与鹦鹉热衣原体感染有关，故抗鹦鹉热衣原体感染治疗可能存在价值［24］，同时治疗前进行详细的眼部专科检查，了解肿瘤对视力功能及眼肌的影响，强调对视力功能保护以及后续治疗可能会带来的不良反应和影响，注重治疗后并发症。最终治疗方式的选择应根据淋巴瘤病变位置、大小、深度、对视功能的影响、生化指标、不良反应来综合权衡。在临床工作中，某些肿瘤相关指标具有较高的灵敏度和特异性。对于淋巴瘤患者而言，β2-MG为非常重要的临床指标。β2-MG是一种白细胞抗原的轻链蛋白，存在于有核细胞的细胞膜上，大部分有核细胞均能分泌β2-MG，尤其以代谢活跃的肿瘤细胞为主。本研究结果显示，β2-MG为影响OS和FPS的预后因素（P＜0.05），提示β2-MG＞参考值可作为预后不佳的指标。张浩然等［25］研究显示，非霍奇金淋巴瘤患者经过2个周期的化疗后，β2-MG水平较治疗前显著下降，说明β2-MG水平高低与肿瘤负荷大小密切相关，其水平变化可预测淋巴瘤患者的治疗效果。同时，也有研究表明，低血红蛋白值和低血清白蛋白值为淋巴瘤患者的负性预后因素［26］。本研究发现在59例胃肠MALT淋巴瘤患者中22例（37.3%）出现B症状，24例（40.7%）血红蛋白浓度降低，4例（6.8%）IPI评分＞2分（3项指标在3组之间比较差异均具有统计学意义）。提示胃肠来源的MALT淋巴瘤患者多存在全身消耗症状，考虑与肿瘤消耗及消化道出血有关。此外，单因素及多因素分析结果显示，血红蛋白水平降低与OS相关（P＜0.05），提示临床医师对于胃肠MALT患者尤其应注意其血红蛋白水平。

综上所述，MALT淋巴瘤可起源于全身不同部位，其临床进展缓慢，OS较长。β2-MG和低血红蛋白可作为一项重要的临床预后指标。多数患者通过手术、放疗或靶向药物治疗后均得到良好的控制。为实现不同部位来源MALT淋巴瘤的精准诊疗和预后判断，亟需多中心、大样本的研究进一步验证。