参麦注射液治疗血管性痴呆的网络药理学作用机制研究*

李嘉鹏 姜 洋

浙江省立同德医院 浙江 杭州 310012

血管性痴呆(VD)是指因为自身存在的脑血管疾病引发脑组织受损并出现以痴呆为主要表现的临床综合征。目前，针对这一疾病，中医学病因病机尚未形成一致定论，西医学对该病的发病机制及认识未完全明确，因此急需寻求有效的治疗策略与药物。参麦注射液具有益气固脱、养阴生津、生脉，以及改善血液循环之功效。国内已经有较多文献表明其在VD治疗方面具有很大潜力[1-2]。本研究基于中药和西药的药物靶点角度阐述参麦注射液治疗血管性痴呆的药理学作用机制。

1 资料与方法

1.1 参麦注射液化学成分收集及其有效成分的筛选：检索中药系统药理学（TCMSP）数据库和中药分子机理生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)数据库，并提取红参和麦冬的全部化学成分。为了获得参麦注射液中潜在的活性成分，采用计算机模拟的ADME（即吸收、分布、代谢和排泄）预测模型得到ADME参数较为理想的潜在活性成分。在本研究中ADME参数涉及口服生物利用（OB）预测、药物半衰期（HL）以及Caco-2细胞膜渗透性预测。当化合物的OB值≥30%、HL≥4h（长半衰期）、Caco-2值≥-0.4时，该化合物被认为是潜在的活性成分[3]。

1.2 血管性痴呆西药研究对象的选择及靶点提取：药物的选择主要为血管性痴呆治疗过程中使用的促智药物及胆碱能药物。本研究以西药石杉碱甲（Huperzine-A）、茴拉西坦（Aniracetam）、尼莫地平（Nimodipine）、多奈哌齐（Donepezil）作为参考药物。检索Drugbank数据库，分别提取各药物对应的靶受体。

1.3 参麦注射液同西药的作用靶点比较：通过BAT‐MAN-TCM数据库和TCMSP数据库挖掘参麦注射液的化合物成分及作用靶点，通过drugbank数据库挖掘石杉碱甲、茴拉西坦、尼莫地平、多奈哌齐的作用靶点。对参麦注射液的作用靶点和四种西药的作用靶点进行比对以确定参麦注射液的临床药理机制。

1.4 靶点基因本体论（GO）富集分析：应用FunRich软件进行基因富集分析[4]。该软件整合了大量的转录组学、蛋白组学、代谢组学等信息，主要用于基因和蛋白质的功能富集和相互作用网络分析。通过该软件富集分析功能分析西药20个靶点所富集的分子功能、细胞组分、细胞过程、富集通路等信息。

2 结果

2.1 参麦注射液活性成分筛选及靶点分析：从TCMSP数据库中共获得参麦注射液中红参的74个小分子化合物，经过ADME筛选模型，其中19个化学成分被认为是潜在的活性化合物，TCMSP数据库中无麦冬相关成分信息。从Batman-tcm数据库中提取红参的9个化合物，该9个化合物为TCMSP数据库中红参对应化合物的部分结构。最终提取以上两个数据库共41个化学成分用于分析。经分析发现红参中化合物ginsenoside Rf作用于CYP3A4、Beta-Elemene作用于CACNA1D。麦冬中化合物Stigmasterol作用于 CACNA1D、NR3C2；Ophiopogona‐none E作用于 DRD2；Uridine作用于 NOS1；Stigmas‐terol作用于IL1B。

2.2 治疗血管性痴呆西药靶点分析：经检索Drugbank数据库发现，石杉碱甲主要作用于靶受体ACHE；茴拉西坦主要作用于靶受体 HTR2A、DRD2、GRIA2、GRIA3；多奈哌齐主要作用于靶受体 ACHE、HTR2A、BCHE、NOS1、TN‐FAIP6、IL1B；尼莫地平主要作用于靶受体CACNA1C、CACNA1D、CACNA1F、CACNA1S、CACNB1、CACNB2、CACNB3、CACNB4、NR3C2、AHR、CYP3A4。

2.3 靶点一致性及作用通路分析：筛选并识别红参和麦冬的主要化学成分，并将其作用靶点同治疗血管性痴呆的西药作用靶点进行比较，发现参麦注射液的作用靶点同尼莫地平、茴拉西坦、多奈哌齐的部分靶点一致。有趣的是，其和尼莫地平的多个靶点一致。药物作用靶点相似，决定其具有相似的功能，即参麦注射液可能具有和上述几种药物改善血液循环相类似的功能。基于FunRich软件对上述西药的20个靶基因做GO富集分析，发现这些靶点的细胞定位（Cellular Component）、分子功能（Molecular Function），以及生物过程（Bio‐logical Process）,结果见图1A-C（各图中只展示前6个最主要的条目）。细胞组分主要集中在电压门控钙通道（Voltage-gated calclum channel complex），细胞质膜（plasma membrane）；细胞功能主要集中于Volt‐age-gated ion channel activity；生物过程主要集中于转运（transport）；生物学通路主要富集于NCAM1互作通路等，见图1D。

3 讨论

参麦注射液源于《症因脉治》中的参冬饮，具有益气固脱、养阴生津的功效。参麦注射液主要含有人参皂苷、人参多糖、甾苷、有机酸等成分，这些有效成分能加强机体器官抗应激能力，调节和促进机体免疫功能。中医学理论认为，参麦饮能通过扶助正气，达到正气盛而邪有所制的目的。黄仁发等[5]发现，参麦注射液可能通过促进血肿吸收以及抑制血肿周围区缺氧诱导因子HIF1-α产生保护作用。参麦注射液可以改善血管性痴呆症状，在治疗过程中发现智能恢复有2个高峰：用药2～4个月后，和用药第6个月，所选63例经过随机分组，治疗6个月后比较发现，治疗组总有效率显著优于对照组(P＜0.05)[6]。

图1 20个基因GO富集分析及生物学通路分析

本研究从药物作用靶点角度阐述了参麦注射液可能的药理机制。由于其主要成分所作用靶点和上述几种治疗血管性痴呆常用药物作用靶点相似，所以其可能同上述几种西药具有相类似的功能，临床可应用于血管性痴呆的治疗。该研究为中医药治疗血管性痴呆用药选择和作用机制研究提供了一种新的研究策略。