24例食管癌根治性放疗后局部复发再程放疗的疗效观察

季元红 吴少兵 孙小兵 姚 钧 武小玲 马高见

（盐城市第二人民医院放疗科四病区，江苏 盐城 224000）

食管癌是常见消化道恶性肿瘤类型之一，发病率在全世界占恶性肿瘤发病率第8位，病死率占全世界恶性肿瘤病死率第6位，在我国发病率居恶性肿瘤第5位，病死率居恶性肿瘤第四位。其主要治疗手段有手术、放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。对于不能手术的食管癌，如病灶部位较高、病期较晚、身体合并不宜手术的基础疾病及心理因素等，放射治疗是其主要治疗手段，其中食管癌单纯放疗的5年生存率为20%～73%，75%～96%[1]患者治疗后会出现局部未控或复发，其中距离放疗结束时间小于半年的定义为未控，距离放疗结束时间大于半年的为复发[2]，复发后5年生存率为0%～11%[3]。放疗后复发的食管癌是治疗难点，再程放疗是食管癌放疗后复发主要治疗手段，现就本院既往收治的24例食管癌放疗后复发再程放疗患者回顾分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 入选和排除标准。入选标准：经过相关影像学检查及胃镜病理活检明确诊断为复发，病理为：食管鳞状细胞癌或低分化癌；复发时间距首次放疗结束时间≥6个月，KPS评分≥70分，可进半流质或软食；食管钡餐证实无溃疡、穿孔；拒绝手术或有手术禁忌证，无放化疗禁忌证；所有患者接受普通二维或三维适形放射治疗。

1.2 一般资料：本组24例患者，收治于2013年8月至2018年10月，其中男性13例，女性11例，年龄55～80岁，平均68.13岁，中位年龄：68岁。复发时间8～192个月、中位复发时间60.5个月。初次放疗分期：对资料齐全的7例患者按2010年非手术治疗食管癌的临床分期标准[4]分期，其中Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。24例患者中首次治疗为传统模拟机下定位常规外照射10例，三维适形放疗14例。再程放疗分期：Ⅰ期18例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例。复发病理类型：鳞状细胞癌：22例，低分化癌：2例。复发时病灶位于食管部位：颈段：0例，食管胸上段（18～24 cm）：8例，食管胸中段（24～32 cm）：15例，食管胸下段（32～40 cm）：1例。复发时症状：声嘶：2例，胸骨后不适：1例，进食不畅：21例。单纯原发病灶复发：21例，原发灶复发伴区域淋巴结转移3例。是否合并基础疾病：合并基础疾病：10例（1例合并乙型肝炎、肝硬化；4例合并高血压病；3例合并糖尿病；1例合并糖尿病、高血压病；1例合并贲门癌术后）；14例不合并基础疾病。23例患者中，有5例患者行姑息性化疗，平均化疗周期1.8个，化疗方案为紫杉类、顺铂、氟尿嘧啶类，三药、两药或单药，其中2例复发时间短于1年，给予姑息性化疗，延长放疗间隔时间。

1.3 方法。普通二维放疗：常规摆位，吞稀钡剂，模拟机下定位，明确病灶，等中心射野，开具治疗单，第一阶段采取前后对穿方式照射，其中颈段、胸上段采用T形野，包括锁骨上淋巴引流区，胸中段包括全纵隔淋巴引流区，胸下段包括胃左淋巴引流区，36～40 Gy后复查，改两斜野避开脊髓加量照射。三维适形放疗：采用常规摆位，热树体膜固定，CT机定位，层厚5 mm，范围由环状软骨至肝脏右叶下缘水平。将图像传输至三维治疗计划系统，由两位经验丰富的医生共同勾画靶区，定义肿瘤解剖结构，明确大体的肿瘤体积（GTV），包括局部复发灶、转移淋巴结，其中纵隔阳性淋巴结的勾画标准[5-8]为：短径＞1.0 cm，食管气管沟、心膈角淋巴结短径＞0.5 cm，在GTV基础上外扩形成CTV（前后左右0.5～0.8 cm，上下1.0～1.2 cm），在CTV基础上均匀外扩0.3～0.5 cm形成PTV，并勾画危及器官。给出处方剂量及危及器官剂量限值。处方剂量定义为95%PTV所接受剂量，处方剂量：54～70 Gy，95%～105%计量均匀度，采用计量体积直方图、等剂量曲线优化治疗计划，尽可能避免对重要器官照射。二者均为：8 mV-X线，1.8～2.0 Gy/f，每日1次，每周5次，总剂量：DT 34～70 Gy，放疗时间4～8周。治疗中、治疗后，复查食管造影、胸部CT评价临床疗效，评估病灶消退情况。1个月后评价临床疗效。

1.4 疗效及不良反应观察指标：近期疗效采用1989年万钧食管癌放疗后近期疗效评价标准。急性不良反应按照世界卫生组织和美国肿瘤放疗协作组（RTOG）急性放射性损伤分级标准进行评价，分为0～4级。治疗1个月后以完全缓解（CR）+部分缓解（PR）计算近期总有效率，总生存时间（OS）定义为患者二程放疗第一天起至患者死亡的时间或末次随访时间。

1.5 随访情况：根据病案及门诊随访，辅以电话及信件随访。

1.6 统计学方法：用SPSS11.5软件机械Kaplan-Meier法计算生存率并Logrank检验，余用χ2检验。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效：参照万钧食管癌放疗后近期疗效评价标准[9]及结合CT、症状等，其中完全缓解（CR）指：肿瘤完全消失，食管片边缘，钡剂通过顺利，但管壁可稍显强直，管腔无狭窄或稍显狭窄，黏膜像黏膜基本恢复正常或增粗，CT示食管增厚管壁较前明显缓解，病灶处管壁厚度与正常管壁厚度相当，患者自觉症状明显好转；部分缓解（PR）指：病变大部分消失，无明显扭曲或成角，无向腔外溃疡，钡剂通过尚顺利，但边缘欠光滑，有小的充盈缺损或小龛影，或虽光滑，但管腔有明显狭窄（病变上端正常管腔与病变狭窄处相比，比值＜3∶2），CT示食管增厚管壁较前有所缓解，仍可见病灶处管壁厚度与正常管壁厚度差异，患者自觉症状有所好转；无缓解（NR）指：放疗结束后，病变有残留或看不出病变有明显好转，仍有明显的充盈缺损及龛影或狭窄严重，CT示食管病灶较前无明显变化，患者自觉症状无明显改善。

23例患者中CR（完全缓解）5例（21.73%）（其中普通放疗：0例，三维适形放疗：5例），PR（部分缓解）15例（65.21%）（其中普通放疗：6例，三维适形放疗：9例），NR（无缓解）3例（其中普通放疗：1例，三维适形放疗：2例）。再程放疗后进食不畅症状缓解19例，胸骨后不适症状缓解，声嘶均未缓解。

2.2 耐受性和急性不良反应：23例患者中，放疗期间无食管瘘出现，二程放疗后，出现食管气管瘘2例（普通放疗1例，三维适形放疗1例），食管纵膈瘘2例（普通放疗0例，三维适形放疗2例），食管狭窄3例（1例食管球囊扩张术后，1例胃镜下食管局部扩张术，1例鼻饲）（普通放疗1例，三维适形放疗2例）。全组2+3级放射性食管炎8例（34.78%）（其中普通放疗5例，三维适形放疗3例），2+3级放射性肺炎5例（21.73%）（其中普通放疗3例，三维适形放疗2例）。1例遗留顽固性刺激性干咳，可待因对症处理后好转。吕强[10]等资料显示三维适形放疗较二维普通放疗在保护器官组织、提高肿瘤组织计量方面存在剂量学方面的优势。结合本次回顾分析显示，三维适形放疗较二维普通放疗局控率高。但如果肿瘤消退速度快，正常组织修复慢，易出现食管气管瘘、食管纵隔瘘，可从加强营养和减少局部炎症考虑办法。另在放射性食管炎和放射性肺炎的发生上三维适形放疗略显优势，由于放疗导致的心血管并发症一般多在10～20年后显现[11]，故本组患者未做比较。

2.3 死因分析：23例患者，21例完成两年随访，22例完成1年随访，本组中位生存时间：8个月。见图1。健在2例，共死亡21例，其中食管瘘4例，食管狭窄3例，未控、恶病质3例，远处转移8例，心脏病1例，死因不明2例。

图1

3 讨论

放疗是食管癌常规治疗手段之一，对于放疗后复发食管癌患者目前尚无较好治疗方法，手术、化疗、放疗仍是其主要治疗方法，分子靶向治疗、免疫治疗亦发挥越来越重要作用。

需要指出的是，对于食管癌根治性放疗后一段时间内，患者再次出现进食哽咽感、胸骨后不适感等，存在放疗后黏膜反应可能，需胃镜病理明确，方可确诊食管癌放疗后复发。

曹福生[12]等资料显示，放疗后手术的最佳时间为1年以内，由于放疗后超过1年，纤维组织增生、纵膈炎性反应，术后易导致吻合口瘘及肺部感染，病死率高。另首程治疗未采取手术的患者，多存在病灶位置较高、病期晚、合并基础疾病、年迈、心理恐惧等因素。王鹤皋[13]等报道，根治性放疗后食管癌复发的手术切除和再程放疗的比较结论：手术切除组的疗效明显好于再程放疗组，手术是根治性放疗后复发患者的首选，失去手术机会的患者，再程放疗仍为其重要的治疗手段。故对于食管癌放疗后复发患者，仍首先请外科医师评估，若存在根治性可能，应积极接收挽救性手术。

化疗是食管癌的主要治疗手段之一，但单用很难达到根治，可与其他手段联合提高疗效。多采用顺铂、5-FU为基础联合紫杉类、CPT-11、GEM等方案。顾祥[14]等报道：食管癌再程放疗联合替吉奥口服化疗耐受性好。罗宏涛[15]等报道：食管癌放疗后复发再程放疗同步化疗不良反应增加，对于KPS评分≥70分的患者可考虑。另杨阳[16]等报道指出：既往有化疗史者、既往有放疗史者，同步放化疗者，放射性肺炎发生率高。故对于需行再程放疗的食管癌患者，根据患者实际情况合理选择是否同步化疗及选用何种化疗方案。

放射治疗对食管癌放疗后复发患者持谨慎态度。对食管造影显示龛影、毛刺征，有胸骨后疼痛的患者做好预处理，加强营养支持、防治感染，待情况允许后再考虑是否放疗。对于合并基础疾病，如糖尿病、高血压、胸腔积液的患者，需积极治疗，防止因基础疾病终止放疗。另合并糖尿病的患者放射性黏膜反应更为明显，考虑于用药受限制（糖皮质激素易引起血糖波动）及营养吸收欠佳有关。

再程放疗的主要目的是缓解症状，延长生存期。本组23例患者症状缓解86.96%（普通放疗85.71%，三维适形放疗87.5%），生存期，1、2年分别为：21.74%（普通放疗14.28%，三维适形放疗25%）、4.35%（普通放疗0%，三维适形放疗6.25%）。三维适形放疗在提高肿瘤剂量、保护正常组织方面较普通二维放疗存在优势，放疗靶区可采用累及野照射，考虑再程放疗患者多年迈、合并基础疾病，小野照射依从性好，且失败多见野内复发。有研究显示剂量50～60 Gy为宜[17]。本组资料显示：放疗剂量＜45 Gy，局部未控可能性增大，放疗剂量＞60 Gy，发生食管瘘的概率增大，但剂量与局部控制呈正相关；胸中段食管癌较其他部位食管癌再程放疗获益大；复发间隔时间长、病灶小、基础疾病少的患者再程放疗获益性大。三维适形放疗较二维普通放疗在延长生存期上优势不明显。

吴志峰[18]等报道：食管支架在缓解吞咽困难的近期疗效上较二次放疗有优势，但在远期疗效上不如二次放疗。结合实际情况，笔者认为可考虑二者联合，在放疗后复发梗阻严重的患者可先行支架植入改善吞咽困难，并同时放疗，待5 f（10 Gy）左右取出支架，继续放疗。另胃造瘘、营养管植置入可作为营养支持的方法。

分子靶向治疗、免疫治疗不断发展更新，EGFR、VEGFR、HER-2、PD1、PDL-1等，已成为食管癌放疗后复发患者治疗的又一重要手段，为患者带来更大希望。

本研究是回顾性分析，患者例数较少，误差可能较大，还需临床更多病例数的研究进一步探讨。

总之，食管癌放疗后复发患者，首先请外科医师评估有无手术机会，如不采取手术，再与患者及家属交代再程放疗风险，采取累及野照射，随着放疗技术的进步，部分患者可能获益，可配合化疗及分子靶向、免疫治疗。