丹参酮ⅡA联合前列地尔对无微血管病变的2型糖尿病患者血管内皮功能的影响

唐静怡，范艳平，史 平，李宇钊，王健飞

近年我国2型糖尿病(T2DM)的发病率逐渐升高，其伴发的心脑血管疾病的发病率亦呈上升趋势。血管内皮作为血管的保护屏障，对自身血液循环系统微环境的变化极为敏感，且血管内皮功能紊乱是糖尿病患者出现血管并发症的始发因素和病理生理基础[1]，而由此造成的心脑血管疾病相关死亡风险是健康人群的2～4倍[2]。因此，延缓高糖状态导致的血管内皮功能受损，进而减少心脑肾等脏器功能障碍的发生是目前临床研究关注的热点[3]。丹参酮ⅡA是一种中药单体，来源于中药丹参，具有很强的脂溶性，有降低炎性因子水平、改善心肌氧化及血管内皮功能的作用[4-5]。前列地尔具有改善红细胞膜功能、抑制血小板聚集的功效，可改善血流动力学及血液循环系统微环境[6]。本研究观察丹参酮ⅡA联合前列地尔对无微血管病变的T2DM患者血管内皮功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2011年5月—2018年9月中国人民解放军联勤保障部队第九八〇医院诊治的100例无微血管病变的T2DM，根据治疗方法的不同，分为观察组与对照组，每组各50例。两组年龄、性别、T2DM病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 采用不同治疗方法的无微血管病变的2型糖尿病两组一般资料比较

注：对照组予丹参酮ⅡA及常规治疗，观察组予丹参酮ⅡA、前列地尔及常规治疗

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合T2DM诊断标准[7]，且无靶器官器质性损伤(以微血管病变为主)；②T2DM病程均<10年，且血糖控制较好；③体质量指数(body mass index， BMI)<35 kg/m2；④年龄<60岁，均为汉族；⑤患者治疗依从性好，平素饮食、运动、作息规律。排除标准：①1型糖尿病；②T2DM患者口服药物治疗血糖控制不满意，需注射胰岛素控制血糖，或已经出现靶器官器质性损害；③存在心、肺、肾、肝等重要脏器功能障碍；④对本研究使用药物存在严重过敏反应；⑤患者治疗依从性差，生活作息不规律。

1.3治疗方案 两组均口服盐酸二甲双胍片(上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370，每次0.5 g、3/d，餐前30 min口服)+阿卡波糖(杭州华东医药集团有限公司，国药准字H19990205，每次50 mg、3/d，餐中嚼服)控制血糖，于治疗第16日使用丹参酮ⅡA注射液(上海第一生化药业有限公司)40～80 mg加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500 ml中静脉滴注、1/d。在此基础上，观察组于治疗第16日使用前列地尔注射液(北京泰德制药股份有限公司)10 μg加入0.9%氯化钠注射液10 ml中静脉滴注、1/d。两组均治疗30 d。

1.4观察指标 检测治疗前与治疗后空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose， 2 h PBG)及血管活性因子[一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEGF)]的水平变化，记录治疗前与治疗后肱动脉的内皮依赖性血管舒张功能(FMD)、非内皮依赖性血管舒张功能(NMD)，观察不良反应发生情况。

两组均晨起采集空腹肘静脉血3 ml，采用酶联免疫法检测NO、ET-1、VEGF水平，试剂盒购自武汉新启迪生物公司，严格按照说明书进行，同时应用全自动生化分析仪采用分光光度法检测PBG。使用荷兰飞利浦公司生产的IU22型高分辨率彩色超声诊断仪，探头频率为6 MHz，测定肱动脉的FMD、NMD[8-9]，均由超声科高年资医师进行测量(本研究对操作者完全保密)，每次测量3次，取平均值。

2 结果

2.1FBG、2 h PBG水平比较 两组治疗前、治疗后FBG、2 h PBG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后FBG、2 h PBG水平降低，差异有统计学意义(对照组：t=8.893、P<0.001，t=9.127、P<0.001；观察组：t=11.428、P<0.001，t=11.328、P<0.001)。见表2。

2.2血管活性因子水平比较 两组治疗前NO、ET-1、VEGF水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后NO、VEGF水平升高，ET-1水平降低，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后NO、VEGF水平升高，ET-1水平降低，差异有统计学意义(对照组：t=7.327、P<0.001，t=11.641、P<0.001，t=9.528、P<0.001；观察组：t=9.438、P<0.001，t=13.419、P<0.001，t=10.345、P<0.001)。见表3。

表2 采用不同治疗方法的无微血管病变的2型糖尿病两组FBG、2 h PBG水平比较

注：对照组予丹参酮ⅡA及常规治疗，观察组予丹参酮ⅡA、前列地尔及常规治疗；FBG指空腹血糖，2 h PBG指餐后2 h血糖；与本组治疗前比较，bP<0.01

表3 采用不同治疗方法的无微血管病变的2型糖尿病两组血管活性因子水平比较

注：对照组予丹参酮ⅡA及常规治疗，观察组予丹参酮ⅡA、前列地尔及常规治疗；NO指一氧化氮，ET-1指内皮素-1，VEGF指血管内皮生长因子；与本组治疗前比较，bP<0.01

2.3FMD、NMD水平比较 两组治疗前FMD、NMD水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，观察组治疗后FMD、NMD水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与本组治疗前比较，两组治疗后FMD、NMD水平升高，差异有统计学意义(对照组：t=9.549、P<0.001，t=9.923、P<0.001；观察组：t=11.831、P<0.001，t=12.528、P<0.001)。见表4。

表4 采用不同治疗方法的无微血管病变的2型糖尿病两组FMD、NMD水平比较

注：对照组予丹参酮ⅡA及常规治疗，观察组予丹参酮ⅡA、前列地尔及常规治疗；FMD指内皮依赖性血管舒张功能，NMD指非内皮依赖性血管舒张功能；与本组治疗前比较，bP<0.01

2.4不良反应发生情况 对照组发生胃肠道不良反应3例，皮疹2例，低血糖1例；观察组发生皮疹3例，胃肠道不良反应2例，低血糖1例。两组不良反应未予特殊处理或仅补充葡萄糖后缓解。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=6.322，P=0.170)。

3 讨论

血管内皮细胞功能障碍是糖尿病血管并发症的始动环节，在糖尿病血管并发症的发病机制中具有重要作用。高血糖所致的糖代谢异常、氧化应激水平升高及糖尿病晚期糖基化终末产物累积等均可介导血管内皮细胞损伤[1]。目前糖尿病对机体的损害主要为慢性血管并发症，发病机制尚未完全明确，存在多种假说，其中血管内皮功能紊乱学说是主流假说，包括动脉粥样硬化等大血管并发症及视网膜病变、神经病变、肾脏病变等微血管并发症[10]。因此，糖尿病治疗过程中可监测血管内皮功能以了解血管内皮损伤情况，同时保护血管内皮细胞是临床治疗的重点。

有学者认为血管内皮细胞是一种内分泌器官，是组织与血液之间的生理防线，具有选择性渗透作用，其分泌的活性物质可以调节血管紧张度、免疫功能及脂质代谢，若血管内皮功能发生障碍可致FMD及屏障功能减弱，进而使血流动力学发生改变，产生大量生长因子，同时可使黏附分子的炎症基因表达增加、氧化应激反应增强[11]。近年部分反映血管内皮损伤的分子标志物已应用于临床[12]。NO是体内主要的舒血管物质，通过内皮NO合成酶催化产生，生成的NO可刺激血管内皮生成环磷酸鸟苷，导致血管平滑肌松弛、血管舒张，起到保护血管及调节血供的作用[13]，但高血糖刺激和胰岛素分泌异常会导致NO合成和血管张力调节功能障碍。ET-1是缩血管物质，可与NO相互作用，若NO产生不足时，ET-1作用增强，进而引起血管平滑肌强烈收缩，导致供血器官缺血、缺氧，引发血管内皮功能紊乱[14]。VEGF是一种与血管增生有关的血管内皮细胞特异性多肽生长因子，能有效增加血管通透性，促进新生血管形成和血管内皮细胞修复等生物学特性，还可以促进NO合成酶的生成，与NO共同作用发挥舒血管作用[14]，故临床监测VEGF水平变化可提示组织修复、创伤愈合及新生血管形成等情况。此外，临床应用高分辨率彩色多普勒超声诊断仪测定肱动脉的FMD与NMD，简单、方便、易行，可准确测定肱动脉的内径，为评价动脉血管内皮功能提供了理论依据[8-9]。

丹参酮是从丹参根中提取的一种脂溶性化合物，是丹参的主要活性成分，其中丹参酮ⅡA是丹参酮的主要活性单体成分，其分子中的醌型结构易氧化，具有很强的生物活性，参与机体抗氧化反应[15]。丹参酮ⅡA的磺化产物能溶解于水，在冠心病、高脂血症、糖尿病中广泛应用，同时可清除氧自由基，抑制组胺形成，对血管内皮具有很好的保护作用[16]。前列地尔又称前列腺E1，是广泛存在于体内的生物活性物质，具有改善血流动力学、血液流变学的作用，还可刺激血管内皮细胞产生组织型纤溶性物质，通过抑制血管平滑肌细胞游离Ca2+，进而抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，改善微循环。

王俏等[17]观察丹参酮ⅡA对糖尿病肾病大鼠肾组织氧化应激的影响，结果显示，给予丹参酮ⅡA干预的大鼠肾组织中的总抗氧化能力、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽-过氧化物酶含量及超氧化物歧化酶(SOD)活力均明显改善，说明丹参酮ⅡA具有抗氧化活性、保护血管内皮细胞的功能，可保护肾脏，延缓糖尿病肾病的发生、发展。方华伟等[18]观察益肾胶囊联合前列地尔对老年糖尿病肾病患者血管内皮功能、炎性因子、氧化应激的影响，结果显示，两组治疗后血管性血友病因子、ET-1、白细胞介素-6、转化生长因子-β1、肿瘤坏死因子-α及MDA水平较本组治疗前明显降低，SOD水平较本组治疗前明显升高，表明前列地尔可减轻T2DM患者血管内皮功能障碍。

本研究结果显示，两组治疗后FBG、2 h PBG水平均较本组治疗前降低；两组治疗后NO、VEGF水平均高于本组治疗前，ET-1水平均低于本组治疗前，且观察组改善程度优于对照组，差异有统计学意义，说明丹参酮ⅡA联合前列地尔治疗无微血管病变的T2DM患者具有改善微循环状态、延缓血管并发症发生的作用。血管回声跟踪技术是近年实时描记动脉血管管壁、评价血管弹性及血管内皮功能的新技术，有研究证实FBG受损的患者其FMD、NMD水平降低，是糖尿病微血管病变的早期标志物和独立危险因素[19]。本研究结果显示，两组治疗后FMD、NMD水平均高于本组治疗前，且观察组高于对照组，与上述研究结果一致。

综上所述，丹参酮ⅡA联合前列地尔治疗无微血管病变的T2DM患者时，可改善血管内皮功能，调节氧化与抗氧化失衡，延缓疾病进展，且安全性较高，但临床仍需要对血管内皮细胞进行分子水平研究。