胃癌根治术前后血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1和CD147水平变化以及预后评估价值

施雪松，肖 华，曹红勇

胃癌是起源于胃黏膜上皮的消化系统恶性肿瘤，早期因缺乏典型症状而易被忽视，导致确诊患者中进展期胃癌所占比例较大[1]。近年胃癌治疗取得明显进步，以根治性手术切除为主的综合治疗方案逐渐趋于规范化。有文献报道，约50%的胃癌患者术后出现病情复发和转移，且该部分患者术后5年生存率仅为4.5%[2-3]。因此，胃癌患者术后给予辅助化疗对改善预后具有重要意义，但目前无准确监测胃癌术后病情复发或转移的实验室相关指标。有研究表明，胰岛素样生长因子-Ⅰ(insulin-like growth factor-Ⅰ， IGF-Ⅰ)、甲胎蛋白(alpha fetal protein， AFP)、胶质瘤相关癌基因1(glioma-associated oncogene 1， Gli1)及CD147在胃癌发生、发展过程中可异常表达[4-7]。本研究观察IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147在胃癌根治术前后的水平变化并分析其对预后的评估价值，为术后化疗等辅助治疗提供参考依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年2月—2016年2月南京医科大学附属南京医院收治的符合纳入及排除标准的拟行根治术治疗的142例胃癌作为观察组，其中男79例，女63例；年龄32～86(52.06±10.43)岁；病程1～8(3.27±0.84)个月；病理类型为腺癌109例，印戒细胞癌12例，黏液腺癌7例，乳头状癌5例，其他9例；肿瘤部位为胃上部29例，胃中部52例，胃下部61例；AJCC临床分期为Ⅰ期41例，Ⅱ期48例，Ⅲ期32例，Ⅳ期21例；分化程度为高分化52例，中分化47例，低分化43例；肿瘤最大径为2.70～8.20(4.71±1.04)cm；术前行新辅助化疗17例。选取同期来南京医科大学附属南京医院行健康体检的健康者80例作为对照组，其中男42例，女38例；年龄30～85(50.92±10.87)岁。两组年龄和性别比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①经相关检查确诊为胃癌；②年龄≥18岁；③基础健康状况良好并配合完成手术和随访工作；④患者及家属知晓本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并肝癌、肺癌等其他恶性肿瘤；②已发生远处转移；③合并影响血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平的疾病；④有精神疾病或认知障碍；⑤伴心、肝、肾等重要器官功能不全；⑥围术期死亡或术后因胃癌以外其他原因死亡。

1.3研究方法 观察组完善相关检查并排除手术治疗禁忌证后常规实施胃癌根治术治疗，术后给予卡培他滨维持化疗，并定期进行门诊随访，频率为每3个月1次，采用CT或MRI等影像学检查观察病情复发或远处转移的发生情况并经穿刺活检证实，将病情复发或发生远处转移者作为预后不良组，将病情未复发或未发生远处转移者作为预后良好组。

1.4观察指标 记录血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147的水平变化，分析血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的评估价值。观察组于术前、术后7 d及对照组于健康体检时空腹采取肘静脉血5 ml，置于抗凝管内，离心后留取上清液，于-20℃冷冻保存待检。采用放射免疫法检测血清IGF-Ⅰ水平，试剂盒购自美国Medical Center Blrd公司；采用酶联免疫吸附法检测血清AFP水平，试剂盒由瑞士Roche公司生产；采用双抗体夹心法检测血清Gli1和CD147水平，试剂盒购自北京中衫生物技术有限公司。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比较 与对照组比较，观察组术前血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147及术后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1、CD147水平升高，差异有统计学意义(观察组术前：t=15.610、P<0.001，t=12.260、P<0.001，t=48.346、P<0.001，t=16.392、P<0.001；观察组术后7 d：t=4.279、P<0.001，t=9.007、P<0.001，t=6.138、P<0.001)；与观察组术前比较，观察组术后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147水平下降，差异有统计学意义(t=15.610、P<0.001，t=12.260、P<0.001，t=48.346、P<0.001，t=16.392、P<0.001)。见表1。

表1 胃癌患者和体检健康者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比较

注：观察组指行根治术治疗的胃癌患者，对照组指体检健康者；IGF-Ⅰ指胰岛素样生长因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指胶质瘤相关癌基因1；与对照组比较，bP<0.01；与观察组术前比较，dP<0.01

2.2不同预后的胃癌患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比较 142例胃癌患者术后随访1.5～4.2年，中位随访时间为3.6年，结果显示，术后病情复发16例，发生远处转移31例，故预后不良组47例，预后良好组95例。

两组术前血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147及术后7 d血清AFP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与预后不良组比较，预后良好组术后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1、CD147水平下降，差异有统计学意义(t=4.643、P<0.001，t=9.043、P<0.001，t=8.099、P<0.001)；与本组术前比较，两组术后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1、CD147水平降低，差异有统计学意义(预后良好组：t=17.152、P<0.001，t=15.485、P<0.001，t=68.469、P<0.001，t=20.220、P<0.001；预后不良组：t=18.738、P<0.001，t=16.679、P<0.001，t=79.114、P<0.001，t=22.144、P<0.001)。见表2。

表2 不同预后的胃癌患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平比较

注：IGF-Ⅰ指胰岛素样生长因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指胶质瘤相关癌基因1；与预后不良组比较，bP<0.01；与本组术前比较，dP<0.01

2.3血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的影响 Cox回归分析显示，血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147是影响胃癌根治术患者预后不良的重要因素(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的影响

注：IGF-Ⅰ指胰岛素样生长因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指胶质瘤相关癌基因1

2.4血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的诊断价值分析 ROC曲线分析显示，血清Gli1、CD147的曲线下面积(AUC)分别为0.860、0.846，联合检测的AUC为0.943，说明血清Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的诊断价值较高，并且联合检测可进一步提升诊断价值。见表4、图1。

表4 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147对胃癌根治术患者预后的诊断价值分析

注：IGF-Ⅰ指胰岛素样生长因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指胶质瘤相关癌基因1，AUC指曲线下面积

图1 血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平对胃癌根治术患者预后的ROC曲线分析

IGF-Ⅰ指胰岛素样生长因子-Ⅰ，AFP指甲胎蛋白，Gli1指胶质瘤相关癌基因1，ROC指受试者工作特征

3 讨论

胃癌是世界范围内常见的消化道恶性肿瘤，其发病机制目前尚未完全清楚，可能与饮食习惯、地域环境及幽门螺杆菌感染等因素有关。随着人们健康意识的提高，近年胃癌的发病率和病死率均开始下降[8]。相关数据结果显示，全球每年新增胃癌95万例，每年因胃癌病死73万例[9]。我国为胃癌主要高发地区，患者数量超过全球总数的40%，发病率为67.9/10万，病死率为48.9/10万，仅次于肺癌，高居恶性肿瘤第2位[10]，是现阶段危害我国居民生命安全的重要疾病。

有研究表明，胃癌发生、发展过程中相关癌基因可被激活或过度表达，使细胞因子、自身抗体或肿瘤标志物异常表达，导致肿瘤类型和生物学行为产生差异，同时也对胃癌治疗效果和预后造成明显影响[11-12]。IGF-Ⅰ为细胞有丝分裂和抗凋亡因子，当癌基因或抑癌基因突变引起IGF-Ⅰ过度表达时，其可与特异性受体结合并引发肿瘤细胞增殖和恶性转化，对胃癌、结肠癌及食管癌等肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均有明显介导作用[13]。AFP主要由胎儿肝脏合成，成人表达水平升高主要见于卵巢癌、肝癌、肺癌等恶性肿瘤。周鹏等[14]研究发现，血清AFP过度表达的胃癌患者的肿瘤恶性程度、累及范围与淋巴结转移和远处转移发生率均明显升高。近年恶性肿瘤发生、发展过程中Hh信号通路异常激活逐渐受到关注，其中Gli1为Hh信号通路激活的重要标志物，可能对胃癌的病理类型、远处转移及预后造成不良影响[15]。CD147为细胞表面黏附分子，在健康人群中的表达水平普遍较低，但在甲状腺癌、乳腺癌、肝癌等恶性肿瘤中可异常表达。Zheng与Gong[16]研究发现，胃癌组织CD147表达阳性率明显升高，且与TNM分期、分化程度和淋巴结转移关系密切，推测其在胃癌转移和肿瘤侵袭过程中发挥重要作用。本研究结果显示，观察组术前及术后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147水平均明显高于对照组，同时观察组术前血清AFP亦高于对照组，且观察组术后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平低于本组术前，提示血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1和CD147可能是导致胃癌患者术后病情复发或发生远处转移的相关因子。

有文献报道，17%～51%的胃癌患者可发生肿瘤转移，6%～21%的胃癌患者病情复发，且肿瘤复发常发生于术后3年内[17]。本研究对142例行胃癌根治术治疗的患者进行随访，病情复发16例，发生远处转移31例，并以是否发生病情复发或远处转移将胃癌根治术后患者分为预后不良组和预后良好组，发现两组术后7 d血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平均明显低于本组术前，且预后良好组术后7 d血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147水平明显低于预后不良组，证实IGF-Ⅰ、Gli1和CD147在胃癌根治术后病情复发和远处转移中发挥重要作用；Cox回归分析显示，血清IGF-Ⅰ、Gli1及CD147是影响胃癌根治术患者预后不良的重要因素。李冬斌等[18]研究显示，胃癌患者术前IGF-Ⅰ、胰岛素样生长因子-ⅠR和胰岛素样生长因子-Ⅱ水平明显高于健康人群，且其水平变化与肿瘤分化、淋巴结转移及TNM分期关系密切。Katoh等[15]报道显示，Gli1高表达可导致机体细胞有丝分裂调控障碍诱发癌变，并与癌细胞浸润、转移和术后病情复发相关。周萍等[19]研究发现，CD147可增加基质金属蛋白酶的合成和释放，造成细胞外基底膜破坏，从而诱导肿瘤细胞侵袭和转移。

胃癌根治术是现阶段唯一可能治愈胃癌的方式，能有效改善早期胃癌患者预后，但也存在局部病情复发或发生远处转移的风险，因此，术后根据患者康复情况合理进行放化疗对促进患者身心健康和改善预后极为重要，临床需要选择准确可靠且方便快捷的实验室指标来评估胃癌患者术后病情复发及远处转移的发生风险[20-22]。本研究结果显示，胃癌根治术患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147评估预后的AUC分别为0.699、0.635、0.860和0.846，其中IGF-Ⅰ和AFP诊断价值一般(0.5

综上所述，胃癌根治术后患者血清IGF-Ⅰ、AFP、Gli1及CD147水平明显降低，且IGF-Ⅰ、Gli1和CD147是胃癌根治术后病情复发和发生远处转移的影响因素，联合各项指标检测对预测病情复发和远处转移具有重要参考价值。