监测血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平在诊断前列腺癌骨转移中的应用

孙斌，刘举珍，蔡铁铁，红华，刘倩，赵杰

(内蒙古自治区人民医院，内蒙古自治区 呼和浩特)

0 引言

前列腺癌是中老年男性患者较为常见的恶性肿瘤，其发病率在我国呈逐年上升趋势，前列腺癌患者初诊的临床分期相对较晚，预后相对较差，而对高危人群进行筛查、早期诊断和治疗是提高前列腺癌患者总体生存率的手段[1]。血清PSA是目前临床常规用于诊断和评价前列腺癌的指标，然而根据部分研究报道[2,3]，有一部分血清PSA水平较低的前列腺癌患者仍会发生肿瘤的骨转移。因此，能否找到血清PSA以外的较为敏感的相关血清学指标是早期诊治前列腺癌骨转移的重要内容。而根据以往的相关研究结果，TGF-β1、IL-6、VEGF等细胞因子与恶性肿瘤的增殖、生长等生物学行为有着密切的相关性[4,5]，本次研究监测血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平在诊断前列腺癌骨转移中的应用。

1 资料和方法

1.1 研究对象

2016年12月至2017年12月期间在我院就诊，经病理确诊为前列腺癌的老年男性患者，其中骨转移32例，年龄59～88岁，平均(75.33±7.00)岁，无骨转移组患者共31例，年龄62～87岁，平均(74.22±8.11)岁。清晨空腹采静脉血4mL，血清分离并于-70.0℃保存，并进行血清细胞因子的测定。

1.2 仪器及检查方法

SPECT/CT全身骨断层显像采用美国通用电气医疗(GE)公司的Discovery NM/CT670型SPECT/CT仪，配低能高分辨率准直器，能峰140KeV，矩阵256×1024，窗宽20%，扫描速度20.0cm/min。静脉注射骨显像剂亚99mTc-甲基二膦酸盐(99mTc-MDP)，剂 量 约 为740MBq～1110MBq(20～30mCi)。静 脉 注 入显像剂，要求患者大量饮水(约1000mL左右)，2～3小时后进行检查。患者检查时取仰卧位，同时采集前、后位图像。

由2-3位副高级别以上的核医学科医师对图像进行判定，观察患者全身骨骼图像是否存在异常的放射性浓聚影或缺损区。对于阳性病灶，读片医师根据患者的症状、主诉、实验室化验结果及其他影像学检查结果判断其是否存在骨转移。

1.3 试剂

血清检测测定方法按照试剂盒说明书操作。血清TGF-β的检测试剂盒采用美国DRG Diagnostics公司生产的TGF-β1 ELISA检测试剂盒，血清VEGF的检测试剂盒采用日本IBL公司生产的Human VEGF Assay Kit，血清IL-6的检测试剂盒采用美国RayBio公司生产的Human IL-6 ELISA。

1.4 统计学方法

所有统计资料利用SPSS 23统计学软件进行处理。对于骨转移组与无骨转移组之间的血清TGF-β1、VEGF、IL-6等指标间的差异性，采用Mann-Whitney U秩和检验；各项指标与是否转移之间的相关分析采用Spearman秩相关分析，以P≤0.05为差异具有统计学意义。统计资料采用中位数(四分位数间距)表示，绘制ROC曲线，获得最佳诊断界值点。以上指标均在P＜0.05时有意义。

2 结果

前列腺骨转移癌患者与无骨转移族患者血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平如表1所示，前列腺骨转移癌患者血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平高于无骨转移组，结果具有统计学意义(P＜0.05)。

表1 前列腺癌骨转移患者和无骨转移组患者血清细胞因子水平比较

图1 TGF-β1预测前列腺癌骨转移阳性结果的ROC曲线

骨转移患者与未转移患者间的血清TGF-β1间存在 显 著 差 异(Z=2.283，P=0.022)，TGF-β1的ROC曲线的AUC为0.667(95%CI：0.53～0.80)约登指数最大值为0.369，此时对应的诊断最佳界值点为52.44ng/mL(图1)。

图2 IL-6预测前列腺癌骨转移阳性结果的ROC曲线

骨转移患者与未转移患者间的血清VEGF间存在显著差异(Z=2.118，P=0.034)，VEGF的ROC曲线的AUC为0.674 (95% CI：0.53～0.82)约登指数最大值为0.355，此时对应的诊断最佳界值点为9.52pmol/mL(图2)。

图3 IL-6预测前列腺癌骨转移阳性结果的ROC曲线

骨转移患者与未转移患者间的血清IL-6间存在显著差异(Z=2.067，P=0.039)，IL-6的ROC曲线的AUC为0.678(95%CI：0.52～0.83)约登指数最大值为0.303，此时对应的诊断最佳界值点为20.8 pg/mL(图2)。

3 讨论

恶性肿瘤的远处转移是一种复杂的生物学行为，其可能与多种细胞因子的相关调节、作用有关[6]。转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)具有调节细胞生长及分化的作用，而一些研究表明，肿瘤细胞高表达的TGF-β可以提高肿瘤的侵袭性，并以此促进肿瘤的生长[7]。TGF-β作为一类多功能生长因子，根据目前的研究，其可能参与到多种细胞生命活动中，参与包括骨组织的生成等多种生命活动中[8]，还可以促使微血管过度增生。一些学者认为，TGF-β与肿瘤细胞的异常增殖活动及远处转移存在着一定的联系[9,10]。本次研究中，骨转移组患者与无骨转移组患者血清TGF水平存在差异(P＜0.05)。而当患者血清TGF-β水平大于52.44ng/mL时，其对于前列腺癌骨转移具有最佳诊断效能(P＜0.05)。

前列腺癌的发生和进展受雄激素受体和新生血管形成(即血管生成)的控制，而新生血管促进转移性前列腺癌的生长[11]。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor ，VEGF)是一种广泛存在于人体组织内细胞因子，能够通过与相应受体进行特异性的结合，促进内皮细胞增生，为血管的生成提供有利的条件，而恶性肿瘤的患者相对于非肿瘤患者其血清中VEGF含量可以升高[12]。而恶性肿瘤转移灶的生长、对周围组织的浸润与侵犯都离不开微血管的生成，而其血管通透性通常也会发生变化[13]。此外，高水平的VEGF会促进病灶微血管的生成与重建功能，对于前列腺癌患者，高水平的VEGF与前列腺癌的骨转移的发生与进展可能存在一定的联系[14]。。前列腺癌骨转移的患者与无骨转移组的患者血清VEGF水平存在差异(P＜0.05)；而当前列腺癌患者患者血清VEGF水平大于9.52pmol/mL时，其对于前列腺癌骨转移具有最佳诊断效能(P＜0.05)。

白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)在人体各组织内参与多种免疫调节，同时也被认为与部分恶性肿瘤的生长、侵袭存在一定联系[15]，而前列腺恶性肿瘤的发生与转移，可能与IL-6的调节作用有一定的关系。有学者认为由于IL-6能够诱导BMMC以及成骨细胞生成RANKL(破骨分化因子)，导致骨组织发生骨质破坏。本次研究中，前列腺癌骨转移的患者与无骨转移组的患者血清IL-6水平存在差异(P＜0.05)，而当患者血清IL-6水平大于20.80 pg/mL时，其对于前列腺癌骨转移具有最佳诊断效能(P＜0.05)。

本次研究的结果表明，前列腺癌骨转移的患者与无骨转移组的患者血清中TGF-β1、VEGF及IL-6存在差异，通过对前列腺癌患者血清的TGF-β1、VEGF及IL-6的水平进行监测，对前列癌骨转移的诊断具有一定意义。