甲磺酸达比加群酯新技术产业化研究

廖腾火生 丁文州(浙江美诺华药物化学有限公司，浙江 上虞 312369)

0 引言

甲磺酸达比加群酯(通用名：Dabigatran Etexilate Mesylate，商品名：泰毕全/Pradaxa)是勃林格殷格翰(BI)研发的口服抗凝药，也是华法林后50 多年来首个被FDA 批准的新型口服抗凝药，被用作华法林的替代品。该药物于2008 年4 月在首先在德国上市，美国市场获得批准为2010 年。该药物发挥抗凝效果的基理是通过特异性和选择性地阻断凝血酶(游离型或结合型)的活性实现的。该药物给药方便，可以直接口服，同时药效强效以及不需要仪器对患者进行特殊用药监测、以及与其他药物相互作用少等特点，是抗凝血治疗以及潜在致死性血栓预防治疗的一项重大成果。该药口服经胃肠吸收后，在人体内转化为可以直接抗凝血活性的达比加群，与凝血酶的纤维蛋白结合于特异结合位点，破坏纤维蛋白原裂解，直接不产生纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，达到抗凝血的目的。

甲磺酸达比加群酯的化学结构式如下：

目前甲磺酸达比加群酯因其疗效确切、安全性较高，已成为临床应用量较高的新型口服抗凝药，近年来临床应用越来越广泛，国际市场销售额也不断上升。甲磺酸达比加群酯上市后，仅用几年时间其全球销售收入就已超过15 亿美元。2013 年3月，达比加群酯获NMPA 批准在中国上市，用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，剂型为胶囊剂，如今该药业已纳入我国乙类药品医保药品报销目录。总而言之，达比加群酯将会以其性能优异和副作用小的特点不断拓展市场空间，市场前景非常看好。

甲磺酸达比加群现公开的合成工艺有很多，但从起始原料与关键的反应步骤考查大致可以归为以下制备路线：

路线一以化合物I(见图1）与甘氨酸发生环合反应，与草酸生成草酸盐化合物II。对卤代苯腈在催化剂催化条件下与氨水进行氨解得到对卤代苯肟，再与氯甲酸正己酯缩合成化合物V。化合物II 的草酸盐与化合物V 经缩合、再与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯。反应式如下。该合成路线在山东罗欣药业集团股份有限公司申请专利中(专利申请号：CN201610126079.1)中描述了该制备工艺。

路线二以化合物I 与化合物II(见图2)发生环合反应，生成化合物III。化合物III 在钯炭催化氢化下被还原生成肟中间体化合物IV。化合物IV 与氯甲酸正己酯在碱性条件下缩合生成化合物V，即达比加群酯。达比加群酯与甲磺酸成盐得到化合物VI，即甲磺酸达比加群酯。反应式如下。该合成路线由贝林格尔.英格海姆国际有限公司开发成功，并在专利(专利申请号：CN200680048894.5）中描述了该制备工艺。

我们采用的工艺为以为3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐原料，在甲苯与碳酸钠水溶液中，游离成胺，非均相条件下滴加氯甲酸正己酯反应获得达比加群酯。通过在无水丙酮中达比加群酯与甲磺酸成盐结晶的方法，可以高收率地得到甲磺酸达比加群酯。技术路线如图3。

图1

图2

图3

1 实验内容

1.1 实验仪器及试剂

甲磺酸达比加群酯合成中所要用到的仪器包括：LCMS质联用仪、气相色谱质谱联用仪GCMS-TQ8040、X-单晶衍射仪APD2000PRO、安捷伦1200 液相色谱仪、安捷伦气相色谱仪7890 等。甲磺酸达比加群酯合成中所要用到的试剂包括：3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐、氯甲酸正己酯、碳酸钠、水、丙酮和甲基磺酸等。

1.2 试验方法

在100mL 三口瓶中加入3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲 基-N-(吡 啶-2-基)-1H-苯 并[D] 咪 唑-5-甲 酰 胺) 丙 酸乙酯盐酸盐 4g，丙酮60mL，水44mL 搅拌固体溶解，再碳酸钾7.5g。在降温至7℃左右。滴加由8mL 丙酮与1.7mL 氯甲酸正己酯组成的混合溶液，控制温度在7℃左右，15min 滴加结束。在7℃反应。反应液先澄清，随反应进行有白色固体析出，反应1h TLC 检测(二氯甲烷：乙醇10:1 检测Dab-8；二氯甲烷：乙醇=4:1 检测Dab-7)。反应结束搅拌1h 后过滤，固体用预冷的丙酮：水=18:15 混合溶剂5mL×2 洗涤，固体30℃干燥。得4.5g。在150mL 三口瓶中加入10g Dab-8，60mL 丙酮，加热至45℃全溶，澄清(如不澄清需过滤)。降温至25℃，有固体析出。滴加1mL 甲磺酸与10mL 丙酮的混合液，5min 滴加结束。随着甲磺酸滴加固体全部溶解后析出淡黄色固体。在25℃搅拌1h 后过滤，固体用1mL×3 丙酮洗涤。真空40℃干燥4h 得10g 淡黄色固体，含量达到99.7%，总收率87%。

2 结果分析

文献报道的工艺通常使用DABA-1 与氯甲酸正己酯在均相条件下进行缩合反应完成后，使用有机缚酸剂，再进行后处理得到达比加群。文献工艺除杂效果差，所得产品的收率低。另外工艺产生的三废量大、废水中COD 高，三废处理费用高。相比于文献报道的工艺，本次创新工艺中使用DABA-1 与氯甲酸正己酯在甲苯和水的两相体系中进行缩合反应，副反应少，消耗氯甲酸正己酯少，产品转化率高，降低了产品的生产成本。反应后产品直接从体系中析出，易于分离，所得产品收率高，杂质少，质量好，三废量少、废水易处理。

3 工艺优化

(1)开发了甲磺酸达比加群酯的合成工艺，在乙腈与水中，3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐与氯甲酸正己酯反应直接析晶，丙酮中结晶获得中间体，再与甲磺酸成盐获得甲磺酸达比加群酯。该方法的反应条件温和，转化率高，后处理简单，更加绿色环保，适合于工业化生产。

(2)通过在丙酮中达比加群酯与甲磺酸成盐结晶的方法，可以高收率地得到甲磺酸达比加群酯。所得产品杂质含量非常少，达到中国药典(ChP)、欧洲药典(EP)和美国药典(USP)的质量要求。通过研究在丙酮中结晶获得了纯度高，晶型稳定和粒度分布均匀的API 产品。解决了产品稳定性差、生物活性差的弱点，特别适应了制剂生产时对API 物化性质严格苛刻的高要求。

4 结语

从甲磺酸达比加群酯的整个合成过程来分析，如果以3-(2-(((4-甲脒基苯基)氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[D]咪唑-5-甲酰胺)丙酸乙酯盐酸盐、氯甲酸正己酯为起始原料，碳酸钠为缚酸剂，水和甲苯为非均相溶剂，其产品的总收率可保持在87%以上。此外，与现有方法相比优化后的加工技术可以对原料、溶剂、缚酸剂和合成方法进行技术创新、简化操作，大幅度提高收率，保证了经济效益的同时还保护了环境。