雷替曲塞联合奈达铂治疗食管鳞状细胞癌对富含脯氨酸蛋白11、鳞状细胞癌抗原表达水平的影响

孙红辉，贺利民，张建东，史代萌

南阳市第一人民医院放射肿瘤科，河南 南阳473000

食管癌是发病率较高的恶性肿瘤之一，5年生存率较低，早期临床症状不明显，患者就诊时往往错过最佳手术时机[1]。然而手术或放疗的复发率较高，并且接受放疗的患者生存率较低[2]。同期放化疗是目前食管癌的主要治疗方法，国内外大量临床资料表明，同步放化疗比单纯放疗效果更好，显著提高了患者的生存率[3]。雷替曲塞是用于肿瘤化疗的抗代谢药，可抑制胸苷酸合成酶合成，属于叶酸抗代谢的化疗药物。尽管在晚期食管癌化疗中，目前公认的标准方案是顺铂联合5-氟尿嘧啶[4]，但是，近年来，雷替曲塞联合铂类化疗同步调强放疗治疗局部晚期食管癌取得了良好的临床效果[5]。鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）和富含脯氨酸蛋白11（proline rich 11，PRR11）是鳞状细胞癌的肿瘤标志物，被广泛用于各种鳞状细胞癌的研究中。为了观察雷替曲塞联合奈达铂治疗食管鳞状细胞癌的效果及对PRR11、SCCA水平的影响，本研究选取160例接受治疗的食管鳞状细胞癌患者进行研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2019年6月在南阳市第一人民医院接受治疗的160例食管鳞状细胞癌患者为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②病理检查确诊为食管鳞状细胞癌。排除标准：①合并心肺等严重基础疾病；②不愿参与本项研究。将160例食管鳞状细胞癌患者随机分为对照组和观察组各80例。对照组中，男45例，女35例；年龄50～65岁，平均（54.03±2.98）岁；Ⅲ期45例，Ⅳ期35例。观察组中，男48例，女32例；年龄52～65岁，平均（54.11±3.12）岁；Ⅲ期52例，Ⅳ期28例。两组患者性别、年龄、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，且患者均对本研究知情同意。

1.2 治疗方法

对照组给予顺铂联合5-氟尿嘧啶化疗同步放疗。顺铂 20 mg/m2，静脉滴注，5-氟尿嘧啶 500 mg/m2，静脉滴注，28天为一个周期；放疗前，服用地塞米松5 mg以防止呕吐。使用直线加速器进行6 MV-X放射治疗，目标放疗计划为：每次2.0 Gy，60 Gy/30 f，每周5次；每21～28天为一个周期，治疗2个周期。同步放化疗结束后，再进行2个周期化疗，4个周期后进行疗效评价。

观察组给予雷替曲塞+奈达铂化疗同步放疗，雷替曲塞3 mg/m2，d 1，在15 min内完成静脉输注，奈达铂75 mg/m2，d 1，静脉滴注；放疗前，服用地塞米松5 mg以防止呕吐。使用直线加速器进行6 MV-X放射治疗，目标放疗计划为：每次2.0 Gy，60 Gy/30 f，每周5次；每21～28天为一个周期，治疗2个周期。同步放化疗结束后，再进行2个周期化疗，4个周期后进行疗效评价。

1.3 观察指标

治疗前后使用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清PRR11、SCCA水平：清晨采集患者的空腹肘部静脉血10 ml，1000 r/min离心10 min，取上清液待测。密封袋中取出实验板条，空白对照孔中加入样品或稀释液100 μl，检测孔中加入标本 100 μl，胶纸封闭实验孔，36℃条件下孵育60～90 min，磷酸盐缓冲液清洗5次，空白对照孔中加入生物素抗体稀释液100 μl，检测孔中加入生物素抗体检测液100 μl，胶纸封闭实验孔，36℃条件下孵育30～60 min，空白对照孔中加入酶结合稀释液100 μl，检测孔中加入酶结合检测液100 μl，胶纸封闭实验孔，磷酸盐缓冲液清洗5次，加入TMB显色底液，避光36℃孵育15 min，加入终止液 100 μl，3 min 内检测光密度（optical density，OD）450值。

1.4 评价指标

观察两组患者的治疗效果和并发症发生率，比较治疗前后两组患者血清PRR11、SCCA表达水平及生活质量的差异。疗效评价[6]：根据治疗效果分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progression disease，PD），疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。生活质量的评价采用健康调查简表（the MOS item short from health survey，SF-36）[7]进行评价，得分越高表明生活质量越好。

1.5 统计学分析

采用SPSS 11.5统计软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果的比较

观察组患者疾病控制率为98.75%（79/80），高于对照组患者的90.00%（72/80），差异有统计学意义（χ2=5.769，P=0.016）。（表1）

表1 两组患者的治疗效果

2.2 治疗前后血清PRR11、SCCA表达水平的比较

治疗前，两组患者PRR11、SCCA表达水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的PRR11、SCCA表达水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清PRR11、SCCA表达水平的比较（±s）

组别对照组（n=80）观察组（n=80）t值PRR11治疗前74.36±4.12 74.39±3.82-0.048治疗后42.08±3.48 23.17±2.74 38.186 SCCA治疗前68.45±5.11 68.51±4.87-0.076治疗后37.49±3.02 20.72±2.13 40.588 P值0.481＜0.010.470＜0.01

2.3 治疗后生活质量的比较

治疗后观察组患者SF-36各维度评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表3）

表3 治疗后两组患者SF-36评分的比较

2.4 并发症发生情况的比较

观察组患者并发症总发生率为2.50%（2/80），低于对照组的11.25%（9/80），差异有统计学意义（χ2=4.783，P=0.029）。（表4）

表4 两组患者并发症发生情况

3 讨论

食管癌具有较高发病率，并且鳞状细胞癌高发，老年患者较多，大多数被确诊患者处于局部晚期阶段[8]。目前，通常根据病变部位、患者的状况和疾病的阶段选择适当的治疗方法。同步放化疗是局部晚期食管癌的标准治疗方法，可以大大提高局部控制率和长期生存率[9]。大量研究结果表明，严格有效的放疗联合化疗可以在一定程度上替代更具侵入性的外科治疗。与单纯放疗相比，联合治疗的方案可以有效减少不良反应的发生，延长患者的生存期[10-11]。

雷替曲塞是胸苷合酶的特异性抑制剂，可被还原的叶酸载体吸收到细胞内被叶酸聚谷氨酸合酶代谢为一系列聚谷氨酸衍生物，这些代谢物对胸苷合酶具有更强的抑制活性，它们的细胞内滞留行为与长期细胞毒性有关[12]。雷替曲塞的作用不需要添加叶酸钙，因此不会进一步增加黏膜毒性。与5-氟尿嘧啶相比，该药疗效好，无心脏毒性，给药方便，可接受性好[13]。该药物主要用于治疗晚期结直肠癌，但一些基础和临床试验表明其抗肿瘤谱更广[14]。雷替曲塞与放疗相结合已被用于治疗结直肠癌、宫颈癌和其他肿瘤，治疗结果表明它具有良好的耐受性[15]。奈达铂是目前临床上使用的一种非周期性细胞药物，进入细胞后甘醇酸脂基上的醇性氧与铂之间的键断裂，导致释放离子物质后与DNA结合，使DNA复制过程受阻，发挥其抗肿瘤作用[16]。然而，雷替曲塞联合奈达铂化疗同步放疗对食管癌的临床疗效和安全性值得进一步评估。对肿瘤和正常组织芯片差异表达数据的荟萃分析发现，PRR11是差异表达的基因，进一步的实验表明，PRR11依赖于细胞周期分阶段表达，而沉默PRR11会导致S期阻滞和生长延迟。肺癌组织中PRR11的表达高于正常组织，与肺癌患者的预后有关[17]。这些结果表明，PRR11在细胞周期和肿瘤发生中起重要作用。SCCA属于卵清蛋白丝氨酸蛋白酶抑制剂家族，是一种肿瘤相关蛋白[18]。SCCA是鳞状细胞癌的特定肿瘤标志物，因此本研究中选取患者的组织类型为鳞状细胞癌。本研究首次通过检测血清PRR11和SCCA在食管鳞状细胞癌中的表达水平，分析二者与治疗疗效及生活质量的关系。本次研究结果显示，观察组患者疾病控制率、生活质量均优于对照组患者，术后血清PRR11、SCCA水平和并发症发生率均低于对照组，表明雷替曲塞和奈达铂联合应用可以有效抑制食管鳞状细胞癌患者的肿瘤细胞周期和肿瘤发生，并可以显著提高局部晚期食管癌的临床疗效。与单独放疗的不良反应相比，联合放化疗方案不会提高不良反应发生率，显示出该方案的安全性。分析原因是雷替曲塞进入人体细胞后，代谢迅速使药效延长，从而治疗效果更加稳定和持久。奈达铂是治疗食管癌的基本药物之一，优点是在用药期间不需要水合作用，与其他顺铂药物相比，它可以显著降低胃肠道反应和肾脏毒性，并减少对患者生活质量的负面影响。两种药物具有良好的协同作用，除了发挥抗肿瘤作用，还可以提高放疗效果并改善患者依从性，具有很高的治疗安全性。对于不能接受手术切除或无法治愈的食管癌晚期患者，同步放化疗已成为标准治疗方法之一。目前对食管鳞状细胞癌的研究主要是通过比较不同的放化疗方案治疗后的疗效及不良反应，选择安全性较高且疗效好的方法，并且已有研究表明雷替曲塞联合铂类药物化疗疗效优于5-氟尿嘧啶联合铂类方案[19-20]，然而较少有联合肿瘤标志物的研究。基于此，本研究应用雷替曲塞联合奈达铂方案治疗食管鳞状细胞癌患者，并创新性地通过检测新型标志物PRR11、SCCA水平变化，对疗效进行评估。综上所述，雷替曲塞联合奈达铂治疗食管鳞状细胞癌患者效果较好，可降低PRR11、SCCA水平，提高患者生活质量，具有良好的应用效果。