放射性粒子植入术对老年乳腺癌患者的疗效分析

赵凌云

开封市人民医院肿瘤老年科，河南 开封475000

乳腺癌作为现阶段较为严重的一类健康和社会问题，是全世界女性常见且高发恶性肿瘤之一，病死率居女性恶性肿瘤首位，主要好发于中老年女性，且随人均寿命增加、老龄化进程加剧，其发病率在老年女性患者中明显上升[1-2]。早期乳腺癌临床主要采用以外科手术为主的综合治疗方案治疗，但部分患者术后仍会出现肿瘤复发或转移，可能是因现阶段使用的乳腺癌改良根治术无法有效清除患者内乳及锁骨上淋巴结，是淋巴结清除不彻底所致。随着抗肿瘤治疗方案的不断发展，国内外多项研究发现，碘（125I）放射性粒子在肿瘤治疗中优势明显，尤其是在前列腺肿瘤中应用相对成熟，使其成为现代肿瘤治疗的热点方案之一[3-5]。肿瘤生成主要因为细胞持续活跃繁殖，使其对放射性较敏感，可通过少量γ射线破坏DNA合成，使其失去增殖能力，而放射性粒子具有活度低、射线距离短等优势，可增高靶区照射剂量，再通过高度适形放疗减低放射性损伤，提高治疗安全性。本研究探讨放射性粒子植入与常规乳腺癌改良根治术治疗老年乳腺癌的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年1月开封市人民医院收治的老年乳腺癌患者。纳入标准：①年龄≥65岁，女性患者；②均符合《2008年NCCN乳腺癌临床实践指南（中国版）解读》[6]中乳腺癌诊断及分期标准；③均经穿刺、手术活检等病理确诊的原发性乳腺癌，且未接受放射治疗；④均为单侧患病，卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）≥60分，生存期＞3个月，病灶范围临床可测量；⑤肿瘤距离乳晕距离＞2 cm，均可实施乳腺癌改良根治术治疗；⑥临床病历、随访资料均完整。排除标准：①全身情况较差，不能耐受手术、麻醉等；②确诊为晚期肿瘤，出现远处转移，且失去手术机会；③合并心、肝、肾等重要脏器损害、骨髓功能异常、造血及凝血功能障碍、其他恶性肿瘤等；④穿刺点周围或穿刺通路感染。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例老年乳腺癌患者，将2014年1月至2015年1月仅实施乳腺癌改良根治术治疗的35例患者作为对照组，2015年2月至2016年1月实施乳腺癌改良根治术+放射性粒子植入术治疗的45例患者作为观察组。对照组年龄65～85岁，平均（75.32±5.87）岁；肿瘤直径 1.20～2.50 cm，平均（1.94±0.32）cm；病理类型：浸润性导管癌15例，浸润性小叶癌11例，髓样癌7例，黏液癌2例；临床分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期13例；合并腋窝淋巴结19例，未合并腋窝淋巴结16例；免疫组化特征比较：雌性激素受体（estrogen receptor，ER）阳性19例，ER阴性16例；孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性20例，PR阴性15例。观察组患者年龄65～85岁，平均（76.08±5.36）岁；肿瘤直径1.20～2.50 cm，平均（1.98±0.35）cm；病理类型：浸润性导管癌20例，浸润性小叶癌15例，髓样癌9例，黏液癌1例；临床分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期16例；合并腋窝淋巴结25例，未合并腋窝淋巴结20例；免疫组化特征比较：ER阳性25例，ER阴性20例；PR阳性26例，PR阴性19例。两组患者年龄、肿瘤直径和临床分期等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者均实施乳腺癌改良根治术治疗，患者仰卧位，患侧肩背部垫高后常规消毒铺巾，根据乳房形态、肿瘤部位及大小等设计切口，切口需距肿瘤边缘＞3 cm，皮瓣厚度0.5～1.0 cm，切除整个乳房，并保留胸大肌、胸小肌，清除腋下、腋中淋巴结，缝合手术切口，术后常规药物治疗，切口愈合后常规化疗。

观察组患者先进行乳腺癌改良根治术治疗，再接受放射性粒子植入治疗，采用放射性粒子治疗计划系统，根据患者情况将粒子植入于乳腺内侧象限或术后胸壁复发处，粒子植入器械为18G粒子植入针和枪式植入枪，放射性籽源为碘（125I）放射性密封籽源，手术当日高温消毒使用。术前采用B超、计算机断层扫描（CT）等评估病灶情况（大小、位置、供血情况、与周围组织间关系）及其对周围组织侵犯情况，确定大致穿刺范围，并根据情况选择合适粒子，制订适宜的放射性粒子治疗计划。术前6 h禁食，根据情况给予适量镇定剂，术中心电监控，根据患者病变情况确定穿刺路径和位点后常规消毒铺巾，局部浸润麻醉，按设计路线完成穿刺后连接粒子植入枪，插入粒子输送针、植入穿刺针（18G），避开神经大血管，待针头达肿瘤边缘1.0～1.5 cm处将针芯取送导针，完成后取下粒子枪，利用导针将粒子推入至肿瘤内部，参照设定距离由远及近退针，再根据计划依次完成植入。术后进行剂量验证，必要时需进行补种，以避免剂量学冷点，术后48 h密切观察患者各项生命体征，及时进行对症处理。术后常规预防感染，通过CT显示粒子数目及分布情况，并将CT图像、粒子信息输入治疗计划系统（treatment planning system，TPS）进行验证，剂量分布情况如下：靶区符合高剂量要求，其均照射剂量为（82.40±5.60）Gy；靶区外1、2 cm处剂量需低于正常组织耐受性，即14.20、3.60 Gy；周边匹配剂量（75.30±3.20）Gy，90%肿瘤体积接受剂量为（78.40±4.10）Gy。

1.3 随访方法

治疗结束后对两组患者实施为期3年的定期随访，随访截止2019年5月，前2年每3个月随访1次，最后1年每6个月随访1次。随访内容包括妇科检查、肿瘤标志物检查、影像学检查[B超、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等]、细胞学检查等。

1.4 观察指标

①临床疗效：治疗结束后3～6个月，采用盆腔CT、MRI、彩超等影像学检查，评估病灶缩小情况，参照实体瘤疗效评价标准[7]评估近期疗效：完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，且未出现新病灶，影像学检查未发现肿瘤或仅存在离子聚集影像；部分缓解（partial response，PR），肿瘤面积减小≥50%，并维持4周；疾病稳定（table disease，SD），肿瘤面积减小＜50%，或肿瘤新增面积≤25%，并维持4周；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤新增面积＞25%或出现新肿瘤灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物：术前及放射性粒子植入术后3个月，分别于抽取两组患者晨起空腹静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min后取血清，-80℃冰箱保存，采用cobase602全自动化学发光分析仪免疫化学发光法测量血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）、糖类抗原152（carbohydrate antigen 152，CA152）水平。③生活质量：术前及放射性粒子植入术后3个月，采用欧洲癌症研究与治疗组织开发的生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life scale，EORTC QLQ-C30）[8]比较两组患者的生活质量，包括躯体功能、角色功能、认知功能、情绪功能、社会功能5个维度，采用0～3分评分法，评分越高生活质量越好。④远期疗效：查阅患者电子病历获得术后1年复发率、术后3年总生存率（overall survival，OS），OS指初始治疗时间至死亡或末次随访截止日期。比较两组患者术后并发症发生情况，包括乳腺水肿、肺炎、心包炎、局部皮肤色素沉着和胸膜炎等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对所有数据进行统计处理，正态分布计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用非参数Mann-WhitneyU检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的比较采用Log-rank检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期临床疗效的比较

观察组患者手术治疗结束后临床总有效率为88.89%（40/45），高于对照组患者的68.57%（24/35），差异有统计学意义（χ2=5.079，P=0.024）。（表1）

表1 治疗后两组患者的临床疗效[ n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

手术前，两组患者血清CEA、CA153、CA125水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。手术后，两组患者血清CEA、CA153、CA125水平均低于本组手术前，且观察组患者血清CEA、CA153、CA125水平均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 手术前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（x-±s）

2.3 生活质量的比较

手术前，两组患者EORTC QLQ-C30量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。手术后，两组患者术后EORTC QLQ-C30量表各维度评分均高于本组手术前，且观察组EORTC QLQC30量表各维度评分均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 手术前后两组患者EORTC QLQ-C30量表评分的比较（±s）

表3 手术前后两组患者EORTC QLQ-C30量表评分的比较（±s）

注：a与本组手术前比较，P＜0.05；b与对照组手术后比较，P＜0.05

维度躯体功能角色功能认知功能情绪功能社会功能时间手术前手术后手术前手术后手术前手术后手术前手术后手术前手术后观察组（n=45）59.57±2.76 72.33±5.14a b 55.02±4.32 65.80±3.22a b 60.24±5.35 75.82±4.84a b 60.19±5.84 75.40±5.69a b 54.40±2.18 65.84±2.26a b对照组（n=35）60.32±2.33 65.54±4.96a 55.97±4.28 59.90±3.06a 59.05±5.28 69.03±4.42a 61.03±5.62 69.35±4.81a 55.09±2.25 63.11±2.20a

2.4 并发症发生情况的比较

观察组并发症总发生率为22.22%（10/45），与对照组患者的20.00%（7/35），差异无统计学意义（χ2=0.058，P=0.810）。（表4）

2.5 预后情况的比较

观察组患者术后1年复发率为26.67%（12/45），低于对照组患者的51.43%（18/35），差异有统计学意义（χ2=5.150，P=0.023）。观察组患者术后3年生存率为62.22%（28/45），高于对照组患者的34.28%（12/35），差异有统计学意义（χ2=4.203，P=0.040）（图1）。

表4 两组患者并发症发生情况[ n（%）]

图1 观察组（ n=45）和对照组（ n=35）老年乳腺癌患者术后 3年的生存曲线

3 讨论

近年来，随着肿瘤诊治方案研究不断发展，组织间近距离放射在抗肿瘤治疗中显示出广阔的前景，该方案主要是在组织间埋入封闭性放射源，通过放射源发射的持续低能射线破坏肿瘤组织，尽可能减少放射治疗对周围组织造成的损害[9-11]。放射线粒子植入组织技术作为其中之一，现已成为恶性肿瘤治疗的一项新兴技术，在多种肿瘤及肿瘤转移治疗中优势明显，主要用于不完全适合、外科手术无法完整切除、复发及转移的实体瘤治疗[12-15]。目前，常用的放射性粒子主要包括198Au、226Ra、192Ir、106Ru、125I等，其中125I放射性粒子因半衰期长、放射能量低、照射距离短、易保存及防护等优势，被广泛应用于临床[16-17]。

放射性粒子植入技术作为肿瘤局部治疗技术之一，可有效扩展乳腺癌放疗适应证，与传统放射治疗相比，可永久性植入，保证125I粒子辐射剂量的持续性，并通过低能量、持续性、不间断照射，提高正常组织致死性损伤修复能力，且对周围组织损伤较低。本研究使用TPS系统进行理想方案设计，通过患者肿瘤边界、重要组织位置、处方剂量等确定最佳剂量分布，准确监测放疗范围、辐射剂量、各参考点剂量等，并在术后进行合理剂量评估，客观公正的评估治疗效果。本研究结果显示，老年乳腺癌患者在常规使用乳腺癌改良根治术的基础上，增加放射性粒子植入术，可有效提高近期疗效，且在不增加术后并发症的情况下，降低1年内复发率，提高3年内生存率，这与陆海健等[18]研究结果基本一致。放射性125I粒子能通过释放持续低能量的γ射线，直接使DNA链单链或双链断裂，同时还可间接使机体水分子电离，产生自由基[19]。肿瘤细胞DNA多处于合成期和有丝分裂期，而周围正常组织则多处于静止期，故肿瘤细胞对γ射线较为敏感，因此，使用放射性125I粒子能有效杀死肿瘤细胞组织，并使其失去繁殖能力。

临床常用的检测乳腺癌的肿瘤标志物主要包括血清CEA、CA153、CA125等，其中CEA作为胚胎抗原之一，是最早被发现的肿瘤标志物，其产生于胚胎期，受胚胎相关基因调控；CA153作为多形上皮黏蛋白，主要表达于卵巢、胰腺、乳腺等上皮细胞，癌变后可促进细胞表面抗原CA153脱落；CA125作为黏蛋白型糖蛋白中的一种，在正常状态下无法进入人体血液中，当组织细胞癌变后，其可聚集在细胞边缘，使局部细胞膜去极化[20-21]。因此，CEA、CA153、CA125均在乳腺癌恶性肿瘤组织中高表达。本研究结果显示，放射性粒子植入术可有效降低老年乳腺癌患者血清CEA、CA153、CA125水平，且比单纯乳腺癌改良根治术患者降低幅度更大，与卢成美等[22]研究结果一致。本研究结果显示，放射性粒子植入术可有效提高患者的生活质量，这可能是因该技术作为微创介入术的一类，可永久性植入组织，保持125I粒子辐射剂量的可持续性，再经由影像学技术实施精准适形放疗，准确增强靶区治疗剂量，同时减少放射性损伤，提高肿瘤局部控制率、增强治疗效果，改善患者生存质量。

综上所述，老年乳腺患者在常规乳腺癌改良根治术的基础上使用放射性粒子植入术，能有效提高临床治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，在提高生活质量的同时减少1年内复发率、提高3年内生存率。