纤维蛋白(原)降解产物与前列腺癌骨转移的相关性研究

陈渝龙，梁培禾，程量

(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科，重庆)

0 引言

全球范围来看，前列腺癌发病率居高不下，是男性中发病率排名第二的恶性肿瘤。中国前列腺癌发病率低于欧美国家，但近年来中国前列腺癌发病率不断增长[1]。骨转移是前列腺癌最常见的转移部位，是否发生骨转移对前列腺癌患者的治疗方案及预后有着重要意义。前列腺特异性抗原在前列腺癌诊断、分期及预后上的关系已得到充分阐述[2]。而恶性肿瘤患者常常呈高凝状态，已有研究提示患者高凝状态的凝血参数如纤维蛋白原与前列腺癌初诊时是否出现骨转移有密切关系[3]。本研究旨在比较Gleason评分、纤维蛋白(原)降解产物、前列腺特异性抗原、血小板计数在前列腺癌伴骨转移患者和前列腺癌不伴骨转移患者中的水平差异，分析其在前列腺癌患者初诊时是否已发生骨转移的预测价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾分析2018年1月至2020年4月期间我院经前列腺穿刺活检确诊前列腺腺癌的患者共129例，排除其中3例合并有其它恶性肿瘤的患者，最终共计126例患者纳入本回顾性研究。所有患者已排除感染、血栓栓塞、肝肾功能损害、及合并有其它恶性肿瘤等疾病。患者年龄49岁～89岁，平均年龄(71.6±8.0)岁，所有患者均行超声引导下经直肠前列腺穿刺活检，穿刺指证及诊断标准参照2014版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南手册[1]。收集患者的病例资料

1.2 方法

1.2.1 病理

所有患者均行12针系统穿刺，如果发现有可疑病灶则加穿1-2针。根据HE染色切片中肿瘤的组织学形态，根据2014年ISUP修订的Gleason分级系统进行病理评分。

表1 前列腺癌患者骨转移组与不伴骨转移组年龄、病理分级及实验室指标比较

表2 与初诊前列腺癌患者是否发生骨转移相关的单因素及多因素Logistic回归分析结果

1.2.2 实验室指标

收集患者前列腺穿刺前的实验室指标。其中血清PSA采用DiasorinS.P.A公司的LIAISONXL-2210全自动化学发光免疫分析仪测定，使用配套试剂进行检测。纤维蛋白原及(FIB)及纤维蛋白(原)降解产物(FDP)等凝血参数采用Stagon公司的STARMAX全自动凝血分析仪测定，使用配套试剂进行检测。血细胞分析采用迈瑞公司的BC-6000全自动血细胞分析仪进行检测，使用配套试剂进行检测。

1.2.3 全身骨扫描

全身骨显像采用GE公司双探头MilleniumVG SPECT/CT进行检测，试剂为重庆原子高科提供的亚甲基二膦酸盐注射液(99mTc-MDP)。骨转移灶均由2位有经验的核医学科医师分别阅片确定。根据是否发生骨转移将前列腺癌患者分为骨转移组及不伴骨转移组。

1.2.4 数据分析

所有数据都通过SPSS Statistics V23.0(IBM Corp.，USA)进行统计分析。计数资料采取n(%)的格式进行表示，计量资料采取meanD的格式(正态分布数据)或medain(IQR，25th-75th)(偏态分布数据)来表示。组间比较利用t检验(正态分布数据)或Mann-Whitney U秩和检验(偏态分布数据)。利用logistic回归模型分析各实验室指标对前列腺癌是否发生骨转移的相关性。利用ROC曲线分析各指标对前列腺癌是否发生骨转移的预测价值。认为P＜0.05具有统计学差异。

2 结果

2.1 前列腺癌骨转移组与不伴骨转移组年龄、病理分级及实验室指标比较结果

根据全身骨扫描结果将126例前列腺癌患者分为骨转移组39例(31.0%)及不伴骨转移组87例(69.0%)，利用t检验或Mann-Whitney U秩和检验比较两组患者的年龄、病理分级及实验室指标，如表1所示。两组患

者年龄及Gleason评分差异无统计学意义。分析两组患者穿刺前的实验室指标，发现骨转移组与不伴骨转移组的纤维蛋白(原)降解产物中位数分别为3.41(1.92-6.28)ug/mL、1.92(1.11-3.05)ug/mL，两组 FDP 水平具有统计学差异(P＜0.001)。两组患者前列腺特异性抗原中位数分别为222(65.3-300)ng/mL、21.5(10.5-49.7)ng/mL，两组患者tPSA水平具有统计学差异(P＜0.001)。而两组患者的纤维蛋白原及血小板计数无统计学差异 (P=0.057，P=0.251)。

2.2 与初诊前列腺癌患者是否发生骨转移相关的单因素及多因素Logistic回归分析

利用Logistic回归模型分析，对可能与初诊前列腺癌是否发生骨转移的因素进行单因素分析，我们评估了以下因素包括年龄、Gleason评分，前列腺特异性抗原、纤维蛋白原、纤维蛋白(原)降解产物、血小板计数与初诊前列腺患者是否发生骨转移的相关性，如表2显示，其中前列腺特异性抗原(P＜0.001)、纤维蛋白(原)降解产物(P＜0.004)均提示与初诊前列腺癌患者是否发生骨转移相关。这里再将单因素分析中有统计学意义的前列腺特异性抗原及纤维蛋白(原)降解产物分别与年龄、Gleason评分、纤维蛋白原、血小板计数纳入Logistic回归模型进行多因素分析，消除混杂因素的影响，结果显示前列腺特异性抗原及纤维蛋白(原)降解产物对初诊前列腺癌患者是否发生骨转移均有良好的预测意义。

2.3 纤维蛋白(原)降解产物与前列腺特异性抗原单独及联合预测初诊前列腺癌患者是否发生骨转移的ROC曲线及AUC比较

图1 纤维蛋白(原)降解产物与前列腺特异性抗原单独及联合预测初诊前列腺癌发生骨转移的ROC曲线

表3 纤维蛋白(原)降解产物与前列腺特异性抗原单独及联合指标的AUC值

利用ROC(受试者工作特征)曲线得出的AUC值(曲线下面积)评估纤维蛋白(原)降解产物与前列腺特异性抗原单独及联合指标对初诊前列腺癌患者是否发生骨转移的预测价值，其中联合指标为前列腺特异性抗原＋纤维蛋白(原)降解产物＊5，其中联合指标中两者权重参考两指标进行Logistic回归分析的偏回归系数值。如图1及表3所示，FDP、tPSA及两者联合指标tPSA＋FDP＊5的曲线下面积分别为0.718、0.887、0.892，均大于0.7，提示对初诊前列腺癌患者发生骨转移均有良好的预测价值。其中纤维蛋白(原)降解产物的最佳截点值为4.23ug/mL，对应的敏感度及特异度分别为0.462、0.931，前列腺特异性抗原的最佳截点值为89.1mg/mL，对应的敏感度及特异度分别为0.744、0.885，两者相比，纤维蛋白(原)降解产物特异性更好，而前列腺特异性抗原的敏感性更好。两者联合指标(tPSA＋FDP＊5)的最佳截点值为112.225，对应的敏感度及特异度分别为0.744、0.908。两者的联合指标(tPSA＋FDP＊5)的预测效能更高，表现在特异性比单独应用前列腺特异性抗原高，而敏感性比单独应用纤维蛋白(原)降解产物高。

3 讨论

特异性前列腺抗原在前列腺癌患者诊断及治疗上有着重要地位与作用，广泛应用于如筛选前列腺癌患者、危险度分级、评估药物/手术治疗效果、随访前列腺癌进展[4,5]。既往研究指出PSA＜20ng/mL时，全身骨扫描的阳性率极低[2]，提示PSA＜20ng/mL时，行全身骨扫描意义较小。但单一应用前列腺特异性抗原存在一定的局限性。本项研究中，利用ROC曲线对PSA预测前列腺癌是否发生骨转移进行分析，得出最佳截点值为89.1ng/mL，以此对应的敏感度为0.744，特异度为0.885，如果能联合其它与前列腺癌骨转移相关的指标则会提高预测效能。

多项研究表明恶性肿瘤进展时患者的凝血功能会发生变化，呈高凝状态或纤溶亢进状态，出现出凝血障碍和或血栓栓塞型疾病风险升高[6,7]。凝血参数如纤维蛋白原、纤维蛋白(原)降解产物等能反映人体的凝血状态。既往有文章研究纤维蛋白原在预测初诊前列腺癌伴骨转移及前列腺预后方面的作用[3,8]。而关于纤维蛋白(原)降解产物在恶性肿瘤中的诊断预测价值如在预测乳腺癌伴淋巴结转移中的作用已有研究阐述[9]，但关于纤维蛋白(原)降解产物在前列腺癌方面的相关研究甚少。本研究发现FDP与前列腺癌初诊是否发生骨转移密切相关，利用ROC曲线进行分析，得出最佳截点值为4.23ug/mL，以此对应的敏感度为0.46，特异度为0.931。与PSA比较，两者相比，纤维蛋白(原)降解产物特异性更好，而前列腺特异性抗原的敏感性更好。故而本研究利用两者的联合指标(tPSA＋FDP＊5)，得出其最佳截点值为112.225，其预测前列腺癌骨转移的敏感性及特异性较FDP及PSA均得到提高，明显提高了预测效能，对是否需要完善评估骨转移病灶的影像学检查提供了重要的参考意义。

SPECT-CT/全身骨扫描是目前诊断前列腺骨转移的最常用影像学方法，普及度高，成本较低，其敏感性和特异性分别为79%和82%[10]。全身骨扫描的敏感性相对较低，局限性表现在对一些早期的微转移病灶无法识别，会影响肿瘤的分期。著名的LATITUDE研究表明对早期发现有远处转移的激素敏感性前列腺患者应用阿比特龙能明确改善预后[11]。所以如果无法发现某些早期较小的转移病灶则会影响治疗方案上的选择从而影响患者预后。目前68Ga-PSMA PET/CT正逐渐在国内开展，其与SPECT-CT相比，前者可以更有效地检测骨转移尤其是早期的微转移病灶[12]，但是因为其价格昂贵，从卫生经济学角度来说不可能大范围常规应用于评估现骨转移的病灶，如何筛选需要利用68Ga-PSMA PET/CT骨转移的前列腺癌患者则是临床一个重要问题。本研究从分析纤维蛋白(原)降解产物及前列腺特异性抗原与利用全身骨扫描诊断的前列腺癌骨转移之间的相关性得出一个具有较高预测效能的联合指标，为解决上述问题提供了一个思路，未来研究可以在分析通过68Ga-PSMA PET/CT评估骨转移病灶的病例资料的基础上建立相关预测模型。

综上所述，纤维蛋白(原)降解产物与初诊前列腺癌患者是否骨转移具有密切相关性，对前列腺癌患者是否发生骨转移具有良好的预测价值，其中纤维蛋白(原)降解产物与前列腺特异性抗原的联合指标可明显提高预测效能，对临床诊断预测前列腺癌骨转移提供了重要的参考意义。