基于肿瘤全域表观扩散系数纹理分析预测上皮性卵巢癌复发的研究

毛咪咪，冯 峰

（南通大学附属肿瘤医院影像科，江苏 南通 226000）

上皮性卵巢癌 （Epithelial ovarian carcinoma，EOC） 是妇科恶性肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤[1]。EOC 的致命性主要来源于较高的复发风险[2-3]。 因此，术前预测EOC 患者的复发非常重要，可用于指导个性化的治疗和监测计划[4]。 为此，迫切需要找出与EOC 患者复发相关的预测标志物。 研究表明[5]肿瘤复发率与肿瘤异质性相关， 纹理分析作为新兴的图像后处理技术，通过软件来评估病变内在异质性[6]，获得异质性相关参数。本研究应用纹理分析法，在全容积表观扩散系统 （Apparent diffusion coefficient，ADC）图像上对EOC 患者进行异质性测定，评价纹理分析参数对EOC 患者复发的预测效能。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集 2014 年8 月—2017 年 12 月期间行常规MRI 和DWI 检查， 并经手术和组织病理学证实的EOC 患者 85 例， 随访过程中 25 例失访，11 例仅行化疗，最终入组49 例。 其中复发组22 例（浆液性囊腺癌20 例，透明细胞癌1 例，内膜样癌1 例），非复发组27 例 （浆液性囊腺癌19 例， 黏液性囊腺癌5例，透明细胞癌 1 例，内膜样癌 2 例）。 年龄 28～74岁，中位年龄55 岁。

复发定义： 经过满意的肿瘤细胞减灭术和正规足量的化疗达到临床完全缓解， 停药半年后临床上再次出现肿瘤复发的证据，视为复发。疾病无进展生存时间是指手术时间至发现复发灶的时间。 在本研究中， 只有接受细胞减灭术和化疗相结合的患者才被包括在内。 所有患者均随访至2018 年9 月，疾病无进展生存时间范围 7～48 月，中位时间为（16±10）月。为了尽可能避免组内相关性的影响， 双侧卵巢肿块的选择较为复杂性的一侧进行分析。

诊断复发根据组织病理学， 或者在以下表现中出现两项考虑肿瘤复发：①CA125 升高；②出现胸腹水；③体检发现肿块；④影像学检查发现肿块；⑤不明原因肠梗阻[7]。 最终，影像学检查复发22 例，合并临床体检发现肿块4 例，CA125 升高8 例， 出现胸腹水8 例，病理确诊2 例。

1.2 检查方法

采用Siemens Magnetom Espree 1.5T 超导型磁共振扫描仪，采用腹部相控阵线圈，仰卧位，并在采集过程中自由呼吸。 扫描序列包括常规MRI 平扫、 增强扫描、DWI。 使用高压注射器静脉注射0.2 mmol/kg Gd-DTPA（钆喷酸葡胺；拜耳先灵、柏林、德国），注射速率为2.0 mL/s，紧接着注射生理盐水20 mL 冲管。 DWI 采用单次激发自旋回波EPI（SS-SE-EPI），频率选择脂肪抑制技术，扩散敏感因子 （b 值） 取 0 和 800 s/mm2，X、Y、Z 轴 3 个扩散方向。 TR/TE：4 400 ms/100 ms，层厚 7.0 mm。

将 b 值为 800 s/mm2的 ADC 图像传至计算机辅助诊断平台Omni-Kinetics 后处理软件（通用电气医疗集团）进行分析。 整个肿瘤（包括任何囊性、坏死、出血性区域）用来评估肿瘤的异质性，肿瘤边界在病灶的每一层轴位ADC 序列上手动勾画， 对照T2WI 及增强图像，并将肿瘤内部均匀填充确保得到完整的肿瘤立体感兴趣区（Three-dimensional region of interest，3D ROI）， 生成了整个肿瘤容积重建，每个体素的ADC 值。 最后，利用软件自动分析提取出纹理分析（直方图和灰度共生矩阵类别中）的77 个纹理特征，包括熵值、偏度、峰度、惰性、相关性、对比度、变异、肿瘤整体ADC 值等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 21.0 对数据进行统计分析。 计量资料经正态性检验， 符合正态分布的数据均采用均数±标准差（）表示，两组间比较采用两独立样本t检验。不符合正态分布的数据均采用中位数（四分位数）表示，两组间比较采用秩和检验。 分类计数资料采用例数（百分比）表示，两组间比较采用χ2检验，等级计数资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。 采用多因素Logistic 回归分析确定可作为复发的最佳预测因素，采用ROC 曲线确定鉴别诊断阈值及诊断效能，运用ROC 曲线分析对各指标预测复发的价值进行分析。P＜0.05 为差异具有统计学意义。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 复发组与非复发组EOC 患者常规临床特征

两组患者常规临床特征比较见表1。 两组患者肿瘤大小、 腹水及CA125 值复发组均高于非复发组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 FIGO 分期两组间差异有统计学意义（P＜0.05）。此外，复发组患者复发后检查 CA125 值为 53.00（177.48） U/mL，其中 8 例较正常水平有所升高。

2.2 复发组与非复发组EOC 患者ADC 纹理分析比较

在单因素分析中， 具有统计学意义的纹理特征见表2。 两组患者峰度经秩和检验，第10 百分位数、第25 百分位数、惰性、相关性、对比度、变异、熵值经t检验结果显示，复发组惰性、对比度、变异、熵值显著高于非复发组，峰度、第10 百分位数、第25 百分位数、相关性显著低于非复发组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 复发组与非复发组EOC 患者常规临床特征

表2 复发组与非复发组EOC 患者ADC 纹理分析比较

2.3 影响复发的多因素Logistic 回归分析

影响复发的多因素Logistic 回归分析结果见表3。 以是否复发为因变量，以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量（包括肿瘤大小、FIGO 分期、腹水、峰度、第10 百分位数、第25 百分位数、惰性、相关性、对比度、变异、熵值），建立二元Logistic 回归模型，采用条件法对自变量进行筛选，最终峰度、惰性、FIGO 分期在模型中有统计学意义（P＜0.05）。

表3 影响复发的多因素Logistic 回归分析

2.4 峰度、惰性、相关性、肿瘤大小、FIGO 分期以及联合预测复发的ROC 曲线分析

峰度、惰性、相关性、肿瘤大小、FIGO 分期以及联合预测复发的ROC 曲线分析结果见表4 和图1，2。 峰度、惰性、相关性、肿瘤大小、FIGO 分期以及联合预测复发的ROC 曲线下面积比较结果显示，五指标联合预测复发的曲线下面积最大，为0.929。

3 讨论

本研究结果显示ADC 纹理分析部分参数有助于预测EOC 患者复发（图3）。 肿瘤在大体标本、细胞水平以及遗传表型上都具有异质性， 有研究表明[8-9]，肿瘤异质性可能会影响预后和治疗，增加耐药性，肿瘤异质性越强，其恶性程度越高，预后越差。肿瘤的异质性很难通过传统的成像工具、 主观的图像评估或随机取样活检来捕捉和量化， 纹理分析是一种新的图像后处理及分析技术， 可以获得多达数以百计的参数来评价肿瘤， 并基于肿瘤全域全面评估和量化肿瘤的异质性。

表4 峰度、惰性、相关性、肿瘤大小、FIGO 分期以及联合预测复发的ROC 曲线分析

图1 峰度、惰性、相关性、肿瘤大小和FIGO 分期预测上皮性卵巢癌复发的ROC 曲线。Figure 1. The ROC curve predicting recurrence of the epithelial ovarian cancer using kurtosis, inertia, correlation, tumor size and FIGO stage.

图2 峰度、惰性、相关性、肿瘤大小和FIGO 分期多指标联合预测上皮性卵巢癌复发的ROC 曲线。Figure 2. The ROC curve of the combination of kurtosis, inertia, correlation, tumor size and FIGO stage together for predicting recurrence of epithelial ovarian cancer.

图3 图3a～3c：卵巢高级别浆液性腺癌治疗后非复发病例，图像依次为ADC、DWI 及ADC 直方图。 图3d～3f：卵巢高级别浆液性腺癌治疗后复发病例，图像依次为ADC、DWI 及ADC 直方图。Figure 3. Figure 3a～3c: No recurrence of high-grade ovarian serous adenocarcinoma after treatment, the images were ADC, DWI and ADC histogram respectively. Figure 3d～3f: Recurrence of high-grade ovarian serous adenocarcinoma after treatment, the images were ADC,DWI and ADC histogram respectively.

大部分EOC 晚期患者容易复发并产生化疗耐药性，FIGO 分期是影响整体生存的最重要的预后因素之一[10]。 本研究中复发组与非复发组两者间具有统计学意义，可为前期治疗提供指导。但这是复发风险的一个不可靠的预测因素， 即使具有相同FIGO分期患者在完全切除后预后不同，因此，需要更多的量化指标评价EOC 复发。

图像纹理分析通过分析图像像素或体素灰度的分布和关系，描述图像所有纹理特征，比如强度、肿瘤表型等，深度挖掘细微结构和变化规律，精确评估肿瘤异质性[11]。 本研究显示8 个ADC 纹理分析变量对复发风险的影响最大，它们分别是：峰度、第10 百分位数、第25 百分位数、惰性、相关性、对比度、变异、熵值。郭冬梅等[12]认为基于灰度共生矩阵的超顺磁性氧化铁MR 增强图像纹理分析中， 肝细胞肝癌的熵值、变异高于肝硬化结节，本组ADC 纹理参数分析发现复发组的熵值、 变异高于非复发组 （P＜0.05），提示EOC 复发组的纹理不规则、复杂，肿瘤的异质性更高。 苗延巍[13]在定量ADC 图的纹理分析对高级别胶质瘤与脑转移瘤的鉴别诊断中相关性具有统计学意义，相关性反映图像纹理的细致程度，图像纹理越细致，该值越大。对比度代表图像邻近像素差别越明显，对比值越大。本组发现复发组的对比度高于非复发组，究其原因可能是复发组中囊性、坏死性区域通常在DWI 上表现为低信号， 具有更高的ADC 值。 非复发组中有5 例病理结果是黏液性囊腺癌， 由于含有黏蛋白引起黏度增加导致DWI 高信号，ADC 值降低。 复发组 ADC 值的峰度、第 10 百分位数、第25 百分位数、相关性均低于非复发组，与文献报道一致[14]，这可能与组织学上复发组细胞较非复发组密集有关。 我们将单因素分析中有统计学意义的11 个指标（包括肿瘤大小、FIGO 分期、腹水、峰度、第10 百分位数、第25 百分位数、惰性、相关性、对比度、变异、熵值）进行多因素Logistic 回归分析，提示峰度、 惰性、FIGO 分期是影响复发的独立预测因素，原因可能在于纹理参数峰度越小，表示数值分布越分散，反之则越集中。本研究中非复发组的峰度值大于复发组，复发组的直方图曲线低平，肿瘤内部成分异质性相对较高[15]，复发机率更高。 而FIGO 分期越高，则病期越晚，肿瘤更容易复发。 关于惰性的报道较少，尚需进一步探索。基于单因素及多因素分析结果，绘制ROC 曲线评价峰度、惰性、FIGO 分期、相关性、肿瘤大小五指标单独及联合预测EOC 复发的价值，五指标联合预测复发的ROC 曲线下面积最高（0.929），反映了较高的诊断效能，对预测EOC 复发具有一定的临床应用前景。

本文研究的局限性包括在单一的机构中， 病例数较少（n=49），易导致统计偏倚。 第二，中位随访时间较短，当前研究仅限于短期结果，而未分析总体生存率。 第三，手工绘画ROI 耗时且容易出现人为错误，未做ROI 组间一致性分析。

总之， 本研究结果表明，ADC 纹理参数与EOC患者的复发密切相关，DWI 可从常规MRI 扫描中获得，易实现并以较低的成本提供详细信息。 因此，在术前常规MRI 扫描后进行ADC 纹理分析， 有助于确定EOC 患者是否具有高复发风险，并制定个体化治疗及随访方案。