人工肝治疗急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的中短期预后评估

张叶凡，于万有，陈冬玲，李谦（天津市第二人民医院重症监护室，天津 300192）

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致肝脏功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床征候群。其中以急性、亚急性肝衰竭病情发展迅速，预后差。Dhiman 等［1］通过研究发现爆发性肝衰竭患者的病死率可高达63.9%。近年来人工肝技术在临床治疗肝衰竭的应用中越来越广泛，本研究拟观察双重血浆分子吸附序贯持续血液滤过治疗急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者的预后情况，并观察终末期肝病评分差值（Δmodel for endstage liver disease，ΔMELD）、总胆红素存留率（total bilirubin actualresident ratio，TBARR）、总胆红素反弹率（total bilirubin rebound rate，TBRR）在急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者预后中的诊断价值，从而早期发现预后不良的患者，为肝移植争取时间。

1 资料与方法

1.1 研究对象：回顾性收集2014 年1 月— 2019 年 12 月在天津市第二人民医院重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院并行双重血浆分子吸附序贯持续性血液滤过治疗的急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者共32 例，所有患者均符合2012 年中华医学会的《肝衰竭诊治指南》［2］，排除 入院后3 d 内死亡、资料不全、合并严重心脑血管病及恶性肿瘤等疾病的患者7 例，剩余入组患者共25 例。其中男性15 例，女性10 例，平均年龄为（51.20±10.39）岁。急性肝衰竭患者18 例，亚急 性 肝 衰 竭 患 者7 例。根 据West-Haven 标 准［3］， Ⅱ期肝性脑病患者为20 例，Ⅲ期肝性脑病患者为2 例，Ⅳ期肝性脑病患者为3 例。病因：病毒性乙型肝炎者为9 例，戊型病毒性肝炎者为9 例，药物性肝炎者为1 例，原因未明者为6 例。

1.2 分组标准：追踪患者第1 次行人工肝治疗后 3 个月内的病情转归情况，据此将患者分为好转组和恶化组。好转组：肝性脑病程度改善Ⅰ期以上或复醒，肝功能好转；恶化组：死亡或因病情加重行肝脏移植手术。经治疗后好转组8例，恶化组17例 （包括肝脏移植手术患者3 例，死亡患者14 例）。其中好转组患者急性肝衰竭6 例，亚急性肝衰竭2 例； Ⅱ期肝性脑病患者7 例，Ⅳ期肝性脑病患者1 例；病毒性乙型肝炎1 例，戊型病毒性肝炎者为5 例，原因未明者为2 例。恶化组患者急性肝衰竭12 例， 亚急性肝衰竭5 例；Ⅱ期肝性脑病患者13 例， Ⅲ期肝性脑病患者2 例，Ⅳ期肝性脑病患者2 例；病毒性乙型肝炎8 例，戊型病毒性肝炎者为4 例，药物性肝炎1 例，原因未明者为4 例。患者行人工肝治疗平均次数为5 次。

1.3 治疗方法：患者入院后给予乙酰半胱氨酸注射液、异甘草酸镁注射液、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸等内科综合治疗，病因为病毒性乙型肝炎患者给予恩替卡韦抗病毒治疗。

患者入院后行超声引导下股静脉穿刺置管。人工肝治疗方法为双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorption system，DPMAS）序贯持续性血液滤过治疗。其中双重血浆分子吸附治疗应用珠海健帆生产的JF-800A 血液灌流机、血浆胆红素吸附器（BS330）、中性大孔树脂血液灌流器（HA330-Ⅱ），以及意大利生产的聚醚砜膜血浆分离器（MPS05）。分别以含5 KU 肝素生理盐水及生理盐水按照说明书预冲管路。治疗开始前给予30 ～70 U/kg 低分子肝素抗凝，治疗开始后调节血泵流速在100 ～150 ml/min，血浆泵流速在25 ～50 ml/min。治疗时间约2 ～3 h。双重血浆分子吸附治疗结束后序贯持续血液滤过治疗，血液滤过治疗应用Nikkiso Aquarius 多功能血液净化机，百特HF 1200 血滤器。血泵流速维持在150 ～ 200 ml/min，透析液及置换液流速均为2 500 ml/h，前后稀释各50%。根据患者出血倾向不同，低分子肝素追加剂量维持在0 ～400 U/h。

1.4 观察指标及相关评分：收集患者DPMAS 治疗前后及治疗后第3 天的生化指标，包括总胆红素（total bilirubin，TBil）、白蛋白（albumin，ALB）、凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、电解质及血氨。

根据患者的相关化验计算以下间接指标：MELD ＝3.8×ln〔 胆 红 素（mg/dl）〕+ 11.2×ln（INR）+ 9.6×ln〔肌酐（mg/dl）〕+ 6.4×（病因：胆汁性或酒精性0，其他1）。ΔMELD ＝治疗后第3 天MELD -治疗前MELD。TBil 清除率＝（治疗前TBil-DPMAS 结束当时TBil）/治疗前TBil×100%。TBil 反弹率＝（治疗后第3 天TBil- DPMAS 结 束 当 时TBil）/DPMAS 结 束 当 时TBil×100%。TBil 存留率＝治疗后第3 天TBil／治 疗前TBil×100%。血氨清除率＝（治疗前血氨-治疗后第3 天血氨）/治疗前血氨×100%。

1.5 本研究经天津市第二人民医院伦理委员会审批同意〔津二人民伦审字（2018）18 号〕。

1.6 统计学方法：应用SPSS 21.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验。不符合正态分布的计量资料采用秩和检验。计数资料用χ2检验。以受试者工作特征（receiver operation characteristic curve，ROC）曲线下面积AUC 评价ΔMELD、TBARR、TBRR 对急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者的诊断价值。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 好转组与恶化组治疗前临床常规化验指标的比较（表1）。：好转组8 例，平均年龄为（50.00± 9.59）岁；恶化组17 例，平均年龄为（51.76± 10.98）岁。两组之间年龄、性别差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者Scr 不符合正态分布，采用秩和检验，差异未见统计学意义（P ＞0.05）。好转组PTA 高于恶化组，血钠水平低于恶化组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。余指标差异未见统计学意义（P ＞0.05）。

2.2 好转组与恶化组预后评价指标比较（表2）：两组之间的TBARR、TBRR、血氨清除率、ΔMELD评分差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组之间的TBCR 差异未见统计学意义（P ＞0.05）。

2.3 TBARR、TBRR、ΔMELD 评分对急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病预后的诊断价值（图1）：通过绘制以上指标的ROC 曲线上可以看出，TBARR、TBRR、ΔMELD 评分对于急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的预测有一定的价值（P ＜0.05），其曲线下面积分别为0.794、0.816、0.893，其中ΔMELD 评分诊断效能最大，其敏感度为64.7%，特异度为100%，截断值为0.5。

图1 各指标预测急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病预后的ROC 曲线

2.4 25 例急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的患者经治疗后，生存患者8 例，死亡患者14 例，肝移植患者3 例，患者的中短期病死率为68%。在恶化组的患者中有6 例患者在治疗过程中出现一过性神志好转，虽然继续积极治疗，但患者仍肝性脑病再次加重或因其他并发症而死亡。

3 讨 论

急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者的病情发展迅速，病死率高。目前肝衰竭的治疗主要包括内科综合治疗、人工肝治疗及肝移植［2］。诸多学者曾对肝衰竭合并肝性脑病的治疗进行了大量的探索，发现内科综合治疗并不能减低患者的病死率。近年来，人工肝在治疗肝衰竭合并肝性脑病的技术应用越来越成熟，多项研究提示，人工肝治疗肝衰竭合并肝性脑病可显著改善患者肝脏功能，为肝移植争取一定的时间［4-5］，其中最常用的治疗技术为血浆置换及分子吸附再循环治疗，但血浆置换治疗需使用大量血浆，且部分患者在治疗后可出现脑水肿加重。在本研究中我们尝试采用双重血浆分子吸附序贯持续血液滤过来治疗肝衰竭合并肝性脑病的患者。人工肝治疗能有效的清除血液中的胆红素、血氨、炎症介质及毒素等多种物质，稳定内环境，部分性替代肝功能，在肝衰竭合并肝性脑病的治疗中取得了一定疗效，但患者的病死率仍高达68%，故需早期判断患者预后，及时准备肝移植治疗。

肝性脑病是肝衰竭主要并发症之一，可进一步增加患者的病死率，目前肝性脑病的主要发病机制包括氨中毒、细菌感染与炎症反应以及抑制性神经递质形成等［3］，而氨中毒学说仍位于急性肝衰竭肝性脑病发生的核心环节［6］。多项研究表明，血氨代谢的异常及由此引起的脑星形胶质细胞氧化应激和线粒体损伤均会引起脑星形胶质细胞肿胀，在其他因素的共同促进下，最终导致脑水肿的发 生［7-8］。在本研究中好转组的血氨的清除率明显高于恶化组，这一结果表明血氨代谢异常在急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者中的重要地位，清除血氨有助于患者病情的恢复。在恶化组的患者中有 6 例患者曾出现一过性的意识转清，但最终仍无法逆转患者病情的发展，提示虽然人工肝治疗可有效清除患者体内的血氨，但血氨的异常并不是引发肝性脑病导致患者死亡的唯一因素，因此在临床工作中我们不仅要重视血氨的清除，还要重视引起肝性脑病的其他发病机制，同时积极防治由于凝血功能障碍导致出血等其他并发症的发生。

表1 好转组与恶化组治疗前临床常规化验指标的比较（±s）

表1 好转组与恶化组治疗前临床常规化验指标的比较（±s）

组别 例数（例）TBil（μmol/L） PTA（%） ALB（g/L） 钠（mmol/L） 钾（mmol/L） 血氨（μmol/L） MELD 评分好转组 8 262.2±59.3 29.6±14.1 31.6±3.3 132.5±3.8 3.9±0.7 85.3±22.1 26.75±9.44恶化组 17 263.8±103.3 17.5±10.3 34.8±4.9 138.1±3.3 3.9±0.6 82.3±37.7 31.87±8.95 t 或t＇值 0.04 -2.425 1.696 3.748 -0.239 -0.175 1.312 P 值 0.968 0.024 0.103 0.001 0.813 0.863 0.203

表2 好转组与恶化组预后评价指标比较（±s）

表2 好转组与恶化组预后评价指标比较（±s）

组别 例数（例） TBCR（%） TBARR（%） TBRR（%） 血氨清除率（%） ΔMELD 评分（分）好转组 8 34.07±15.54 78.75±13.49 23.74±27.53 61.75±23.91 -9.00±6.26恶化组 17 36.97±13.23 101.21±24.92 64.81±45.16 8.15±55.67 2.35±7.16 t 或t＇值 0.484 2.373 2.359 -2.59 3.840 P 值 0.633 0.026 0.027 0.016 0.001

在行人工肝治疗后，由于胆红素在血管内外的重新分布常常导致胆红素在血液当中出现一定程度的反弹，而对于胆红素的清除率、存留率及反弹率能否反映人工肝的治疗效果，能否早期预测患者的预后，许多学者对此进行了研究。研究发现，胆红 素反弹率、胆红素存留率可一定程度地反映行人工肝治疗肝衰竭患者的治疗效果，并且对于患者的预后具有一定的预测价值。在本研究中，对胆 红素存留率、胆红素反弹率及胆红素清除率计算指标进行相关研究，发现人工肝治疗对于两组患者胆红素的清除效果一致，为30% ～ 40%，并且好转组患者行人工肝治疗后胆红素反弹率及存留率显著低于恶化组，提示人工肝在肝衰竭合并肝性脑病的患者当中存在良好的治疗效果，但当患者第3 天的总胆红素水平高于治疗之前的水平，即使给予人工肝治疗仍无法延缓患者肝脏细胞的坏死速度，逆转患者的病情［9-10］。本研究通过比较TBARR及TBRR 的 ROC 曲线下面积以判断其预测价值， 发现TBARR、TBRR曲线下面积分别为0.794、0.816，提示急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的患者的预后有一定预测价值，此与其他研究结果一致［11-12］。 许多学者对MELD 评分能否预测爆发性肝衰竭的预后进行研究，发现MELD 评分是预测爆发性肝衰竭预后的独立危险因素［13-14］。而本研究发现好转组患者与恶化组患者治疗前的MELD 评分未见统计学差异，可能与目前急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的患者的早期发现有关。因此，我们引入ΔMELD 评分，发现ΔMELD 评分在两组之间存在明显差异，好转组患者在经过治疗后MELD评分较前明显降低，而恶化组的患者在经过治疗后MELD 评分却较前升高。ΔMELD 评分在两组之间的差异正说明对患者进行动态MELD 评分评估的重要性。通过绘制ROC 曲线，发现ΔMELD 评分曲线下面积为0.893，且ΔMELD 评分预测患者预后的敏感度为64.7%，特异度可达100%，因此，ΔMELD 评分可成为预测急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病患者预后的一项很好指标，其预测价值高于TBARR、TBRR。

综上所述，急（亚急）性肝衰竭合并肝性脑病的患者病情发展迅速，预后差。许多学者对如何早期发现预后不良的患者进行了探索，发现TBARR、TBRR 及MELD 评分对于患者预后存在一定预测价值，但本研究发现MELD 评分在两组患者中未见差异，且TBARR 及TBRR 的早期预测效果一般。在本研究中我们新纳入ΔMELD 评分，其显示出很好的预测效果，能够早期发现预后不良的患者，为肝移植治疗争取时间。但本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，结果可能存在偏倚，因此仍需要多中心、大样本的验证。