常规剂量他克莫司引起肝移植术后严重窦性心动过缓1 例

李伟，高代秀，沈锋，谢璐璐，刘博，伍余，黎张双子，李亮（贵州医科大学附属医院重症医学科，贵州 贵阳 550004）

他克莫司（tacrolimus，Tac）是大环内酯类新型的免疫抑制剂及器官移植抗排斥反应药物， 其作用机制主要是通过与T 淋巴细胞内的FK506受体结合蛋白 -12（FKBP-12）结合， 形成FK506-FKBP-12 复合体，该复合体与钙调磷酸酶结合，并抑制后者的活化，在分子水平上干扰、抑制白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的合成，T 细胞活化和细胞因子分泌受到抑制［1-2］。临床上该药主要用于各种器官移植术后排斥反应的预防和治疗［3］， 目前已成为肝移植术后抗排斥反应常用药物［4-5］。Tac 常见不良反应包括神经毒性、高血压、糖尿病、肾功能不全、高血钾等，其中在肝移植术后早期，肾功能损害、高血压、高血糖、高血脂的发病率普遍偏高［6-7］，但Tac 引起窦性心动过缓尤其严重窦性心动过缓罕见报道。2019 年3 月本科室收治1例同种异体肝移植术后患者，在使用Tac 抗排斥反应过程中出现严重窦性心动过缓，经给予小剂量阿托品持续静脉泵注，有效将窦性心率维持在安全范围，现结合相关文献报道如下。

1 临床资料

患者男性， 46 岁，因诊断为肝癌、肝硬化腹水伴脾大于2019 年2 月14 日收入本院肝移植病房，入院时心电图（electrostaticgrammar，ECG）确认为窦性心律，心率为70 次/分，经围术期治疗后于2019 年3 月1 日在静吸复合全麻下行经典原位肝移植手术+脾动脉结扎术，术后转入本科行重症监护治疗。

转入体查：睑结膜及面色黄染，心率82 次/分，心律齐，各瓣膜未闻及杂音。腹部稍膨隆，见右肝上引流管1 根，固定妥善，引流出淡血性液体，存留温氏孔引流管1 根，接引流袋，引流出淡血性液体，存留左肝下引流管1 根，固定妥善，引出淡血性液体，腹部伤口辅料干燥。辅查：动脉血气分析〔经口插管呼吸机辅助呼吸，FiO2为40%，PEEP 为5 cmH2O（1 cmH2O ＝0.098 kPa）〕，pH 为7.44，PaO2为133 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）， PaCO2为40 mmHg，HCO3-为27.2 mmol/L，乳酸为 1.0 mmol/L。血常规：白细胞为10.65×109/L，中性粒细胞百分比为89.00%，红细胞压积 （hematocrit， HCT）为27.60%，血小板（platelet，PLT）为58.00 g/L。肝功能：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）为613.10 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 为2937.60 U/L，总 胆 红 素（total bilirubin，TBil）为261.20 μmol/L，直接胆红素 （direct bilirubin，DBil）为167.90 μmol/L，间接胆红素（indirect bilirubin，IBil）为93.30 μmol/L，白蛋白（albumin，ALB）为32.8 g/L，血肌酐（serum creatinine，Scr）为111.42 μmol/L，电解质Na+为 136.59 mmol/L，K+为 4.372 mmol/L。凝血功能：凝血 酶原时间（prothrombin time，PT）为20.8 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）为60.1 s，纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）为1.53 g/L，抗凝血酶Ⅲ为30.0%，D-二聚体为17.32 μg/ml，FDP 为31.60 μg/ml。

转入重症医学科主要诊断：① 术后呼吸功能不全；② 原位肝脏同种异体移植术后；③ 肝功能障碍；④ 原发性肝癌；⑤ 乙肝肝硬化失代偿期并 脾亢/自发性细菌性腹膜炎/慢加急性肝衰竭晚期。 转入重症医学科后的监测及治疗措施：① 成立 专门医护治疗小组，负责对其监护治疗；② 单间隔离，严格执行手卫生及无菌操作，限制家属探视；③ 持续机械通气治疗，保证重要脏器功能氧供；④ 加强气道管理，保持呼吸道通畅，积极翻身拍背吸痰，促进患者尽早排痰；⑤ 抗排斥反应治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠第1 天80 mg，之后每天减量；Tac 胶囊0.5 mg，口服，Q 12 h，之后逐渐增加服用剂量，直至剂量为3 g/d 为止，服药第2 天开始每天监测Tac 血药浓度（早晨服用Tac 前半小时采血）；⑥ 预防感染：采用美罗培南、替考拉宁、米卡芬净及更昔洛韦静脉用药。 ⑦ 恩替卡韦抗乙肝病毒，多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷、还原性谷胱甘肽及丁二磺酸腺苷蛋氨酸保肝利胆。⑧ 使用兰索拉唑预防应激性溃疡发生；⑨ 维持循环稳定，保证各器官灌注，同时严格控制入量，在循环稳定基础上适当保持负平衡。 ⑩ 适当镇痛镇静，并加强与患者沟通，排除焦虑情绪，必要时心理干预。保持术区敷料清洁干燥，加强换药，预防切口感染，每日行肝血管B 超检查，观察肝脏血供情况。

经以上精细化管理后，患者于术后第 1 天停有创呼吸机，停用镇痛镇静药物，患者完全清醒合作，于当日成功拔出气管插管，改为鼻导管吸氧，逐渐拔除各种侵入性管道（中心静脉置管、有创血压留置管、胃管、尿管）。术后第2 天开始逐渐出现心率减慢，经ECG 确认为窦性心动过缓，静息状态下心率多为40 ～50 次/分，且随着Tac 剂量的增加，心率减慢更加明显，静息状态下心率仅35 次/分，但患者血压均正常，且未述头昏等不适。动态监测患者血K+均在正常范围（图1），体温逐渐降至正常（图2）。

图1 血钾变化

图2 体温变化

动态监测Tac 血药浓度均小于正常范围 （图3）。鉴于患者不宜减少Tac 药物剂量，遂给予小剂量阿托品（0.3 ～0.5 mg/h）持续泵入，根据患者心率调节泵注速度，维持心率在60 ～70 次/分。患者病情相对稳定，于入重症监护病房（intensive care unit，ICU）后第3 天转出ICU。术后3 个月电话回访，患者恢复良好，肝功能及生活质量较术前明显改善。心率维持在正常范围。

2 讨 论

Tac 是日本藤泽公司从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来中提取的23 元大环内酯类抗菌药物，具有高亲脂性和不溶于水的特性，作为一种钙调磷酸酶抑制剂，其免疫抑制作用机制主要是通过与 T 淋巴细胞内的FKBP-12 结合复合体，并与钙调磷酸酶结合，抑制后者的活化，从而干扰、抑制IL-2 的合成，抑制细胞毒性 T 淋巴细胞向移植物的浸润，从而达到预防和（或）治疗排斥反应的目的［3-5］；由于Tac 具有亲肝作用及其促进肝细胞再生、修复作用和不良反应少，成为广泛应用于肝移植术后预防排斥反应的药物。

图3 患者他克莫司动态血药谷浓度监测

Tac 作为一种基础免疫抑制药应用于肝移植术后预防排斥反应，极大提高了肝移植患者生存率；但从药代动力学特点来看，Tac 治疗指数窄，药物治疗剂量或血药浓度较小的变化都会导致治疗失败甚至发生不良反应［8］。某些因素，包括CYP3A5 基因的多态性、患者服药依从性、Tac 不同制剂间随意的转换及激素的应用等均会增加Tac 不良反应的发生率［9-10］；

本文患者在术后第2 天逐渐出现心率减慢，且随着Tac 剂量增加，心率减慢逐渐明显，静息状态下最低位35 次/min。该患者术后第2 天停用镇静镇痛药物，体温逐渐正常，血钾维持在3.9 ～ 4.3 mmol/L 之间，从而排出了上述导致心率减慢的常见原因，而使用的美罗培南、米卡芬静、更昔洛韦以及替考拉宁均不存在导致心率心律失常的可能。因此笔者认为导致心率减慢的原因为Tac 所致。 目前Tac 引起窦性心动过缓的机制尚不清楚。本文考虑可能与以下原因有关：① 根据文献检索，肝移植早期受者的Tac 药动学曲线呈平台型，Tac维持剂量与红细胞比容、血红蛋白、总胆红素和间接胆红素呈正相关［2，11］，如肝功能异常者，其胆红素水平较高，因为可能导致常规剂量下Tac 的血药浓度也平行式升高［12］。本例患者术后ALB、ALT、TBil、HCT 均显著异常，出现不良反应考虑与此相关；② 从药物基因组学角度来看，影响Tac 剂量/浓度的主要因素是MDR1 3435、MDR 12677、MDR 11236，且术后早期变化剧烈，术后3 个月后逐渐趋于稳定［13］；且Tac 难溶于水，口服后在胃肠道吸收速度不一致，存在个体差异，主要由肝脏及肠道中细胞色素 P450 3A 酶系（CYP3A4 和 CYP3A5）代谢。Tac 的半衰期长，清除率低，血浆半衰期为 3.5 ～40.5 h，Tac 在消除前几乎被完全代谢，其代谢产物近97%通过胆汁排泄，＜1%的药物以原型出现在尿液中。由此可见，参与Tac体内代谢过程的CYP3A 和MDR1 等相关基因的 多态性很可能是造成Tac 药动学个体差异的相关因素［14］。本例患者在增加Tac 剂量期间发生窦性心动过缓，由于Tac 血药浓度存在个体差异，导致短时间内出现血药浓度增加，进而导致不良反应发生。在处理上，由于不便于停药甚至减量，因此我们及时使用小剂量阿托品持续缓慢静脉泵注，使心率维持在60 ～70 次/min 之间。

综上所述，由于Tac 治疗窗狭窄，治疗有效剂量与毒性反应剂量之间的范围比较狭窄，易导致不良反应发生。临床工作中对肝移植术后患者使用Tac 所导致的不良反应加以重视，注意个体化用药，随时监测Tac 的血药浓度，并严密监测心率变化，对出现心动过缓及时处理等。