不同年龄维持性血液透析患者促红素低反应性影响因素的相关性研究

杨丽嵘，贾丽瑞，张 浩，曹 丽， 郑亚莉

肾性贫血(RA)是维持性血流透析(MHD)患者的主要并发症之一，促红细胞素(EPO)生成合成不足是造成肾性贫血的主要原因。皮下注射EPO能够改善MHD患者贫血现状，提高其生活质量。有研究指出，有5%～10%的MHD患者对常规剂量EPO治疗无法获得满意的疗效，对EPO治疗反应低下，称为促红素低反应性[1]，近年来研究发现，导致促红素低反应性的因素众多[2]，包括铁缺乏、肾性骨病、微炎症状态、慢性失血、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、溶血、脾功能亢进及EPO抗体介导的纯细胞再生障碍性贫血(PRCA等)，而关于不同年龄阶段促红素低反应性MHD患者相关影响因素研究不多见。本文通过分析不同年龄阶段维持性血液透析患者促红素低反应性的相关影响因素，为综合治疗RA提供新的诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集2012年10月-2019年6月宁夏回族自治区人民医院肾脏内科规律血液透析6个月以上且确诊为促红素低反应性的患者53例。诊断标准依据2006年NKF-K/DOQI关于肾性贫血诊疗指南，对促红素低反应性的定义为[3]：①在促红素剂量不变的情况下，血红蛋白(Hb)水平明显下降；②Hb不变，促红素剂量显著增加；③促红素剂量>500 IU/(kg·w)且Hb仍然低于11 g/dl。

1.2 分组：年龄分组按照我国《老年人权益保障法》第2条规定老年人的起点标准是60周岁，分为老年组≥60岁和非老年组<60岁2组。

1.3 纳入标准：年龄>18岁，维持性血液透析治疗6个月以上，规律皮下注射EPO 10 000 U/周，蔗糖铁100 mg/周，静脉滴注，且符合促红素低反应性诊断标准(同上)。所有入选患者均应用透析机4 008 s，规律透析3次/周，4 h/次;2次/月血液滤过治疗，1次/月血液灌流治疗，血管通路均为人工动静脉内瘘。

1.4 排除标准：慢性失血、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤、溶血、脾功能亢进及EPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)等；合并感染、长期慢性缺氧(如严重慢性阻塞性肺疾病、严重心衰)患者。

1.5 观察指标：收集并分析2组患者骨代谢方面指标，如血钙、血磷、钙磷乘积、甲状旁腺激素；铁代谢方面指标：血清铁、总铁结合力、转铁饱和度；微炎症状态：铁蛋白、超敏C反应蛋白；代谢产物：血肌酐、尿素氮、β2微球蛋白；营养及代谢：血清白蛋白、血糖。观察2组患者各项指标的差异及相关影响因素。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较：老年组患者25例，男性19例，女性6例，平均年龄(68.28+10.43)岁；非老年组患者28例，男性17例，女性11例，平均年龄(43.03+10.14)岁，2组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组患者各项生化指标比较：非老年组血磷及甲状旁腺激素水平高于老年组(P<0.05)；非老年组血肌酐水平显著高于老年组(P<0.05)；非老年组血清白蛋白水平高于老年组(P<0.05)；老年组超敏C反应蛋白及铁蛋白水平显著高于非老年组(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者各项生化指标比较

2.3 非老年组血红蛋白与各项生化指标的相关性：与血磷(r=-0.948)、甲状旁腺激素(r=-0.939)均呈负相关性(P<0.05)，见表2。

表2 非老年组血红蛋白与各项生化指标的相关性

2.4 老年组血红蛋白与各项生化指标的相关性：与血肌酐(r=-0.870)、铁蛋白(r=-0.861)、超敏C反应蛋白(r=-0.834)均呈负相关性，与血清白蛋白呈正相关性(r=0.902)，见表3。

表3 老年组血红蛋白与各项生化指标的相关性

3 讨论

MHD患者由于EPO分泌合成障碍及代谢废物毒性等多种因素共同作用，导致贫血等并发症而加速疾病进展。肾性贫血的机制主要是[4]肾小球球旁产生促红素生成减少，导致骨髓红系祖细胞分化增殖障碍。但对于红细胞刺激剂EPO低反应的患者，常常需要使用比正常反应更大剂量的EPO才能起到改善贫血的效果。

过去一般认为，充分的铁储备和叶酸是肾性贫血患者治疗有效的前提。只要充分补充铁和叶酸后，就能纠正贫血，减少促红素低反应性从而减少剂量[5]，但一些患者经过严格补充铁剂治疗后仍存在贫血。在慢性肾脏病(CKD)患者观察到首次给予静脉铁剂200 mg治疗后，血清铁水平显著升高。而在血液透析患者，这一相关性缺失[6]。有研究表明老年住院患者贫血发病率高，贫血程度重，病因以营养不良为主[7]。本研究显示，铁代谢各项指标在2组中无差异，在此基础上，血清白蛋白老年组显著低于非老年组，而血清白蛋白为营养状态良好的评估指标，与上述研究结果一致。

微炎症状态是单核、巨噬细胞系统持续活化的结果，血液透析患者由于外周血单核细胞与透析液中污染的内毒素接触[8]，可导致单核细胞活化，成倍地加重了炎症反应的发展。而超敏C反映蛋白是反映微炎症状态的敏感因子。Angelo Karaboyas等人利用DOPPs数据库分析[9]了来自10个国家与地区中包含有CRP的数据结果，研究结果显示，在12 389名患者中，21%的患者CRP水平>10 mg/L，炎症活动前后平均血红蛋白(Hb)水平分别为11.2 g/dl、10.9 g/dl。在调整后的模型中，平均Hb水平降低0.26 g/dl，EPO剂量增加8.6%。该研究证明，CRP的增加可能会降低Hb水平、导致EPO使用剂量增加。本研究结果显示，老年促红素低反应性组其CRP水平显著高于非老年组，分析老年患者合并微炎症状态原因：研究发现血液透析患者存在明显人体成分变化、蛋白消耗、脂肪组织储备增加[10]，此改变在老年人群中更突出，即存在蛋白能量消耗(PEW)，且PEW可加重微炎症状态，即加重贫血。本研究血清白蛋白与老年低反应组血红蛋白呈正相关性也可以说明这一点。

此外，炎症因子可能会促进铁蛋白的合成，有学者认为铁蛋白也可作为急性时相反应蛋白，在炎症时升高，高水平的铁蛋白也可以反映体内炎症状态。铁蛋白作为强氧化剂，它在体内可以直接导致机体氧化应激水平的提高，而氧化应激可使血糖增高[11]，血糖浓度的增高可导致机体释放炎症介质，又会促进铁蛋白的合成。本研究显示，老年组铁蛋白及血糖均显著高于非老年组，且铁蛋白与老年组的血红蛋白呈显著负相关性，与上述结果一致。过高的甲状旁腺激素(iPTH)水平可加重肾性贫血、引起EPO抵抗已得到广泛证实，可能与iPTH抑制红系祖细胞集落刺激因子的增殖、分化有关。国外研究[12]显示，甲旁切除术或药物控制甲状旁腺亢进后，可快速改善贫血状态，减少EPO使用剂量。有研究发现终末期肾脏病中青年患者甲状旁腺激素水平与血磷呈正相关性[13]。本研究显示，非老年患者血磷、甲状旁腺激素较老年患者显著增高，且与其血红蛋白呈显著负相关性，与上述研究一致，可能与非老年患者磷饮食控制差，继而导致继发性甲状旁腺功能亢进等有关。

血肌酐是人体肌肉代谢产物，因此与体内肌肉总量关系密切。本研究可见非老年患者血肌酐水平显著高于老年患者，与非老年组肌肉含量较老年组高有关。与陈海平[14]等研究结果基本一致。