维持性血液透析患者血清胆红素水平与冠状动脉钙化的关系

韩艳萍，贾丽瑞，李 博，王 慧，李 丽,郑亚莉

维持性血液透析患者的死因40%～50%是由心血管疾病(CVD)导致的[1]，而心血管钙化是慢性肾脏病(CKD)患者心血管疾病发生的主要原因之一[2]。既往误认为血管钙化是一种不可逆的过程，近年来，研究发现血管钙化是一种可逆的、主动的、多种细胞因子介导的调节过程[3]。血管平滑肌细胞(VSMC)成骨样表型转化和凋亡及钙化抑制因子缺失是冠状动脉钙化的主要原因，氧化应激可造成平滑肌细胞损伤，促进平滑肌细胞向成骨样细胞转分化，是终末期肾脏病患者血管钙化的重要机制[4-5]。研究发现胆红素是一种内源性抗氧化剂，它具有抗氧化性，抗脂质过氧化，保护细胞免受损伤[6]。有研究显示，胆红素水平和冠状动脉钙化有关，低胆红素水平是冠状动脉钙化发生的危险因素[7]。本研究通过对118例维持性血液透析患者资料进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：纳入2019年1月1日-2019年6月31日在宁夏回族自治区人民医院维持性血液透析的患者118例。将所有患者按照冠状动脉是否钙化分为钙化组和非钙化组，其中钙化组76例，非钙化组42例。按有无糖尿病分为糖尿病组和非糖尿病组，对各组再进行血管钙化分组，糖尿病组中钙化组患者29例，非钙化组患者2例；非糖尿病组患者中钙化组患者47例，非钙化组患者40例。

1.1.1 纳入标准：2019年1月1日-2019年6月31日在宁夏回族自治区人民医院血液透析中心规律行血液透析的患者；透析龄>3个月；所有患者临床、实验室、影像学资料完整。

1.1.2 排除标准：乙肝、风湿免疫性疾病所致的肾衰竭，慢性酒精性肝硬化，肝脏酶谱及胆红素高于正常上限1.5倍，血液系统疾病，严重的慢性疾病以及不合作者，近3个月应用对胆红素代谢有影响药物(中草药、抗肿瘤药、抗生素、抗甲状腺药物、抗结核药物等)的患者。

1.2 方法：冠状动脉钙化积分(CACS)。用多层螺旋CT扫描仪，以3 mm的间隔获得30～40张连续的断层切片，从气管隆突下1 cm开始，包含整个冠状动脉，用衰减130 Hounsfield单位(HU)和至少3个相邻像素为界限区分和鉴别钙化病变。划分密度：1分为峰值减弱130～199 HU；2分为峰值减弱200～299 HU；3分为峰值减弱300～399 HU；4分为峰值减弱>400 HU。由四个解剖部位(左主干、左前降支、左回旋、右冠)各自病变分值相加获得总CACS评分。

1.3 观察内容：收集患者基本资料，包括性别、年龄；实验室指标：总胆红素(TBIL)、血红蛋白(Hb)、血糖(BS)、血钙(Ca)、血磷(P)、尿酸(UA)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、β2微球蛋白；胸部CT。

2 结果

2.1 2组患者一般情况及实验室检查结果比较：钙化组男性34例(81.0%)，非钙化组男性52例(68.4%)，2组性别、TP、ALB、UA、CRP、Hb、β2微球蛋白、iPTH比较差异无统计学意义(P>0.05)；非钙化组血清胆红素水平较钙化组高，血钙、血磷较钙化组低(P<0.05)，见表1。

表1 2组患者一般情况比较

2.2 2组患者合并症比较：非钙化组的糖尿病、冠心病患者所占比例较钙化组低(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者糖尿病、冠心病病史比较[n(%)]

2.3 糖尿病患者检查结果：非钙化组男性2例(100%)，钙化组男性29例(93.1%)；2组患者一般情况及实验室检查差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组有糖尿病患者一般情况及实验室检查比较

2.4 非糖尿病患者检查结果：非钙化组男性20例(50%)，钙化组男性23例(48.9%)；钙化组患者的年龄较非钙化组大，血钙水平较非钙化组高，胆红素水平较非钙化组低(P<0.05)，见表4。

表4 2组无糖尿病患者一般情况及实验室检查比较

2.5 维持性血液透析患者各临床指标与冠状动脉钙化相关危险因素Logistic回归分析：维持性血液透析患者血钙、血磷水平升高，年龄增大是冠状动脉钙化的非保护性因素，胆红素水平升高是冠状动脉钙化的保护性因素(P<0.05)，见表5。

表5 维持性血液透析患者各临床指标与冠状动脉钙化相关危险因素Logistic回归分析

3 讨论

我国血液透析患者数量巨大，在全世界范围内增长速度为最快，2014年统计我国在透析患者为14万左右，2016年统计时已近达45万[8]。心血管疾病(CVD)是血液透析患者死亡的主要原因[9]，2012年美国肾脏病资料库年度透析患者心血管病死亡报告显示，急性心肌梗死占12%，心衰占15%，恶性心律失常占69%，其他心脏病占4%，脑卒中占7%。而血管钙化是血液透析患者 CVD 死亡的主要原因之一[10]，尚未开始进行透析治疗的CKD患者血管钙化的发生率为79%，而已经接受透析治疗1年以上者，冠脉钙化积分(Agaston评分)超过400的患者高于一半以上[11]。

血管的顺应性下降，僵硬性增加是血管钙化的主要表现，可导致患者发生心肌供血不足、心功能衰竭，血栓形成、斑块破裂，使得心血管疾病的死亡率增加。而既往观念认为，血管钙化是一种不可逆的过程，随着医学研究的不断进步，发现血管钙化不仅可以治疗，而且可以预防，因而对血管钙化的危险因素进行探索显得极为重要。研究发现，胆红素对冠状动脉钙化起保护性作用[12-13]。

本研究显示，在维持性血液透析患者中，非冠状动脉钙化组患者胆红素水平较钙化组的高，且多因素回归分析发现胆红素水平升高是维持性血液透析患者冠状动脉钙化的保护性因素。我国一项关于冠心病患者血清胆红素水平与病情严重程度的相关性分析发现，冠心病患者血清胆红素水平越低，血管钙化程度越严重，病变越弥漫，胆红素水平越高，则血管钙化程度越轻，本研究结果与之一致[14]。血管平滑肌细胞(VSMC)成骨样表型转化和凋亡及钙化抑制因子缺失是冠状动脉钙化的主要原因，影响VSMC成骨样表型转化和凋亡的主要因素有：氧化应激、炎症反应、钙磷调节紊乱、钙抑制因子减少。氧化应激可造成平滑肌细胞损伤，促进平滑肌细胞向成骨样细胞转分化，是终末期肾脏病患者血管钙化的重要机制。有研究发现，胆红素是一种比维生素C抗氧化更强的内源性抗氧化剂[15]，可抑制血管平滑肌细胞成骨样转分化，从而对血管钙化起到保护性作用。

糖尿病是冠状动脉钙化最常见的危险因素，有研究[16]发现非糖尿病组患者的冠状动脉钙化率较糖尿病组患者低，本研究结果与之一致。为避免糖尿病对维持性血液透析患者血管钙化参与混杂因素的影响，本研究将纳入患者分为糖尿病组与非糖尿病组，结果显示非糖尿病中冠状动脉钙化患者的胆红素水平较非钙化组低，进一步说明胆红素对维持性血液透析患者的冠状动脉钙化起保护性作用。另有研究发现[17]，血清胆红素在糖尿病血管并发症方面起保护性作用。而本研究显示在糖尿病患者中非钙化组与钙化组二者间的胆红素水平差异无统计学意义，考虑本研究在糖尿病组患者中非钙化患者仅有2例，样本量太少，不能反映真实情况。

综上所述，血液透析患者中非钙化组患者的胆红素水平较钙化组高，胆红素是维持性血液透析患者血管钙化的保护性因素。但本研究存在一定的局限性，仅是一项横断面单中心的研究，样本量较小，没有研究的资料，不能远期反映胆红素对维持性血液透析患者血管钙化的影响。