骨化三醇预防和治疗骨质疏松症的快速卫生技术评估Δ

罗太敏，李少强，李 婷，倪 倩，徐文峰，谭 玲

(北京医院药学部，药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是利用循证医学和卫生经济学的方法，对卫生技术的技术特性、有效性、安全性、经济性和社会适应性进行系统评价，为卫生、医保决策者及医药卫生人员提供合理选择卫生技术的科学信息和循证依据[1-2]。快速HTA作为一种快速决策工具，通过简化HTA/系统评价方法和流程，快速评估药物的有效性、安全性和经济性，为决策者提供证据支持[3]。有研究结果显示，骨化三醇可增加骨密度，降低骨折的风险[4-5]。但也有研究结果表明，骨化三醇并不能降低骨折的风险[6]。另外，骨化三醇的临床使用十分普遍，使用量大，排序位于前列，也有医院将其列入辅助用药名单。基于目前骨化三醇临床使用存在的问题，本研究对骨化三醇治疗骨质疏松症(osteoporosis，OP)的有效性、安全性和经济性开展快速HTA，以期为临床提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：研究对象为OP患者；干预措施为骨化三醇单药或联合其他抗骨质疏松药治疗；对照措施为安慰剂或其他抗骨质疏松药治疗；结局指标：有效性结局指标为骨折、骨密度、骨转换标志物、肌肉力量、骨痛和跌倒，安全性结局指标为不良反应；文献类型为HTA报告、系统评价(systematic review，SR)/荟萃分析(Meta分析)和经济学研究。

1.1.2 排除标准：数据不完整或无法获取全文数据的文献；动物实验、综述等文献。

1.2 文献检索策略

系统检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library等英文数据库和中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、万方数据库(WanFang Data)等中文数据库，同时检索国内外HTA机构官方网站，并回溯纳入文献的参考文献。以“骨化三醇”“calcitriol”“1 alpha，25-Dihydroxyvitamin D3”作为关键词进行全文检索或者主题检索，必要时限定文献类型，检索起止时间为建库至2020年3月3日。

1.3 文献筛选、资料提取及质量评价

由2位研究者严格按照纳入、排除标准独立完成文献检索、筛选、文献质量评价和资料提取，然后交叉核对，如遇分歧则讨论解决或咨询第3位评价者。资料提取的主要内容包括：研究基本信息(作者、文献年份)、研究设计类型、纳入研究数、病例数、患者类型、药物治疗方案(干预措施、对照措施)、结局指标、研究结果和结论等。对于HTA报告，采用国际卫生技术评估机构网络(international network of agencies for health technology assessment，INAHTA)制定的“HTA checklist”评价其质量[7]；对于SR/Meta分析，采用AMSTAR量表(a measurement tool to assess systematic reviews)评价其质量[8]；对于经济学研究，采用CHEERS量表(consolidated health economic evaluation reporting standards)评价其质量[9]。

1.4 数据分析

采用描述性分析方法对研究结论进行定性汇总分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索共检索到932篇文献，去除重复文献后获得856篇，阅读题目、摘要后获得27篇，进一步阅读全文复筛，最终纳入8篇文献，其中SR/Meta分析7篇[10-16]、经济学研究1篇[17]。

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的SR/Meta 分析和经济学研究的基本特征及质量评价见表1—3。文献总体质量良好。

表1 纳入的SR/Meta分析的基本特征及质量评价Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of SR/Meta analysis

表2 纳入的经济学研究的基本特征Tab 2 Basic characteristics of economic research

表3 纳入的经济学研究的方法学质量评价Tab 3 Quality evaluation of economic research

2.3 有效性评价

共有7篇文献[10-16]报告了骨化三醇预防和治疗OP的有效性。

2.3.1 原发性OP：(1)骨折。①1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇能显著降低骨折率，差异有统计学意义(RR=0.52，95%CI=0.46～0.59，P<0.05)[10]；1项研究结果显示，与维生素D相比，骨化三醇能显著降低骨折发生率，差异有统计学意义(P<0.05)[11]；1项研究结果显示，骨化三醇与其他抗骨质疏松药联合治疗能降低骨折发生风险[13]。②1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇并不能显著降低椎骨骨折的发生风险，但能显著降低非椎骨骨折的发生风险(OR=0.51，95%CI=0.30～0.88)[15]。③1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂、维生素D相比，骨化三醇单药治疗并不能显著降低骨折的发生风险；与钙剂相比，骨化三醇联合钙剂方案也不能降低骨折的发生风险；与维生素D联合钙剂方案相比，骨化三醇联合维生素D、钙剂方案也不能降低骨折的发生风险[14]。1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂、维生素D相比，骨化三醇与椎骨骨折(RR=4.62，95%CI=0.60～35.32)，非椎骨骨折区(RR=8.46，95%CI=0.50～144.21)或其他部位骨折(RR=7.10，95%CI=0.99～50.81)的危险性没有统计学上的显著相关性[16]。(2)骨密度。2项研究结果显示，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇能显著改善患者的骨密度、预防骨丢失，差异有统计学意义(P<0.05)[10，13]。1项研究结果显示，与维生素D相比，骨化三醇能显著增加骨密度，差异有统计学意义(P<0.05)[11]。(3)骨痛。1项研究结果显示，骨化三醇联合唑来膦酸或阿仑膦酸盐治疗能改善患者骨痛症状[13]。(4)骨转换标志物。1项研究结果显示，骨化三醇单药或联合治疗能显著降低骨转换标志物水平[13]。(5)肌肉力量。1项研究结果显示，骨化三醇联合碳酸钙D3治疗可能对中国老年妇女的肌肉力量有有益的影响[13]。(6)跌倒。1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇能显著降低跌倒的发生风险，差异有统计学意义(OR=0.66，95%CI=0.44～0.98)[15]。

2.3.2 继发性OP：(1)骨折。1项研究结果显示，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇不能显著降低骨折率，差异无统计学意义(RR=0.33，95%CI=0.07～1.51)[10]。另1项研究结果显示，非直接比较表明，与安慰剂相比，骨化三醇不能降低骨折发生风险[11]。(2)骨密度。1项研究结果显示，在激素相关性OP中，与安慰剂、钙剂相比，骨化三醇能显著预防骨丢失，差异具有统计学意义(P<0.001)[10]。另1项研究结果显示，在激素相关性OP中，直接性比较表明，与维生素D相比，骨化三醇能显著预防骨丢失，差异具有统计学意义(P=0.02)；非直接性比较表明，与维生素D相比，骨化三醇在增加总体骨密度方面的作用与维生素D相当，差异无统计学意义(P=0.88)；当限定到脊柱骨密度时，与维生素D相比，骨化三醇能增加骨密度，差异有统计学意义(P<0.05)[11]。

2.4 安全性评价

共有4篇文献[12-15]报告了骨化三醇的安全性。Avenell等[14]的研究结果显示，骨化三醇组患者高钙血症的发生率显著高于安慰剂组或对照组，差异有统计学意义(RR=4.41，95%CI=2.14～9.09)。Siobhan等[15]、Peppon等[12]的研究结果显示，骨化三醇的使用与高钙血症以及高钙尿症的风险增加有关。Liao等[13]的研究结果显示，骨化三醇的耐受性良好，高钙血症以及高钙尿症等不良反应都比较温和，在研究期间，患者血清钙离子、磷离子浓度均正常。

2.5 经济性评价

1篇文献[17]报告了骨化三醇的经济性。该研究结果显示，对于绝经后OP患者，与单用阿法骨化醇的治疗方案相比，单用骨化三醇为劣势方案，不经济；与阿法骨化醇联合钙剂方案相比，骨化三醇联合钙剂方案预防骨质疏松骨折的效果较好，但成本也更高，其增量效果为7.49%，增量成本为3 075元，增量分析结果显示，1年每多预防1例骨折的发生需多付出41 054.7元。

3 讨论

本研究中，有效性研究结果显示：骨化三醇单药治疗能改善患者的骨密度，显著降低骨转换标志物水平、降低跌倒的发生风险。骨化三醇联合双膦酸盐治疗能改善患者骨痛症状，骨化三醇联合钙剂能改善患者肌肉力量。但是，骨化三醇单药或与其他抗骨质疏松药联合治疗降低骨折风险目前尚未得出一致的结论。Liao等[13]的研究结果显示，在中国老年OP人群中，骨化三醇联合其他治疗性骨制剂表现出良好的耐受性和额外的保骨作用，且骨化三醇与降钙素或双膦酸盐合用，可改善绝经后OP患者的生活质量。近年来，骨化三醇联合钙剂、双膦酸盐治疗OP得到了临床广泛应用，钙剂是骨重建的原料，骨化三醇可促进钙吸收、调节骨代谢，双膦酸盐可抑制骨吸收；3种药物的联合应用，可有效地使骨代谢向有利于骨形成方向进行，从而有效提高骨密度[18-20]。

安全性研究结果显示：骨化三醇的常见不良反应为高钙血症及高钙尿症，且上述不良反应都是温和的；胃肠道不良反应以及肝肾功能异常较少见。Liao等[13]的研究结果显示，在我国人群中，高钙血症的发病率低可能是由于我国患者使用低剂量骨化三醇有关(建议0.25 μg/d)。有研究结果表明，给药剂量、给药频率与高钙血症的发生最为密切相关[11]。一项将骨化三醇用于前列腺癌的研究结果显示，高剂量的间歇给药方法可以降低高钙血症的发生率[21]。

经济学研究结果显示：骨化三醇单药治疗或骨化三醇联合钙剂治疗的成本高于阿法骨化醇单药治疗或阿法骨化醇联合钙剂方案，不具有经济性。但本研究纳入的经济学评价的时间较早，现药品价格、医疗成本已发生变化，骨化三醇预防和治疗OP的经济学评价还需要深层次的研究。

由于本研究为快速HTA，对纳入的研究仅作定性分析，且纳入的文献的研究时间较早、数量较少，结果具有一定的局限性。后续仍需系统检索随机对照研究进行Meta分析，以便对骨化三醇进行全面的HTA。

综上所述，骨化三醇单药治疗能改善OP患者的骨密度，显著降低骨转换标志物水平，降低跌倒的发生风险。骨化三醇联合其他药物治疗能改善患者的骨痛症状、肌肉力量。但是，骨化三醇单药或联合其他药物治疗降低骨折风险方面目前尚未得出一致的结论。骨化三醇常见不良反应为高钙血症、高钙尿症，但其程度比较温和。骨化三醇的经济学评价还需要更深入的研究。