阿尔茨海默病的18F-FDG PET脑显像特征及意义

陈 超 招建华 卓文燕 张 洁

珠海市人民医院(暨南大学附属珠海医院)，广东 珠海 519000

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的痴呆类型，患病率和发病率逐年上升，并已成为缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病、脑出血和缺血性卒中后的第五位死亡原因，医疗和社会负担沉重[1]。早期诊断、早期干预可有效减缓AD的病程进展，提高患者的生存质量[2]。AD的临床识别曾长期依赖于排除性诊断，敏感性和特异性不高。目前一些脑脊液、血液和影像学标志已被用于帮助诊断AD[3-4]，如β淀粉样蛋白1-40(Aβ1-40)、β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)、tau蛋白(Tau)和磷酸化tau(Ptau)蛋白等脑脊液和血液标记，虽然敏感性好，但由于检测方法不同，且受AD有关危险因素及并发症等影响较大，导致检测的特异度不足[5]；AD的CT和MRI表现亦无特异性，因此也主要用于排除其他疾病。研究表明，18F-FDG PET可显示AD患者大脑皮质持续进展的低代谢变化部位及范围，而且检出发生形态学改变之前的AD病理生理更有优势，能为临床诊断不典型或者早期AD提供有力的依据，因此已被列入新的AD诊断标准[6]。本文应用18F-FDG PET脑显像检测一组AD患者，以了解AD不同临床阶段的PET成像特征，认识PET显像评估AD病情的价值。

1 资料与方法

1．1研究对象2017—2019年珠海市人民医院神经内科门诊及住院诊断的AD患者(AD 组)和健康对照(HC 组)。所有受试者的贫血三项、甲状腺功能七项、术前八项结果无异常；并完成颅脑MR检查。本研究通过我院伦理委员会审核。

AD 组符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版关于AD的规定，同时符合美国神经病、语言障碍、卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)中的AD诊断标准[7]，年龄≥18岁，初中及以上文化。排除标准：(1)既往有脑血管病病史；或脑CT/MRI显示多发性梗死病灶；(2)患有高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症；(3)起病早期有癫痫发作或步态异常；(4)长期使用影响认知功能的药物；(5)有严重的心、肝、肾、肺疾病者。

HC组年龄≥18岁，无记忆障碍主诉，初中及以上文化，MMSE≥28分，颅脑MR检查无特异性改变，排除标准同AD 组的标准。

AD 组患者10 例，年龄(68.50±7.31)岁，包括轻度3 例，其中男1例，女2例，病程3～5 a，MMSE得分22～23分；中度4例，男2例，女2例，病程5～8 a，MMSE得分12～19分；重度3例，男2例，女1例，病程8～11 a，MMSE得分6～9分。NC 组10 例，男7 例，女3 例，年龄(65.15±5.80)岁，MMSE 评分27～30分。

1．2AD严重程度采用MMSE得分划分严重程度，评分由1名熟练的神经科医生完成，轻度21～26 分，中度11～20分，重度0～10分。

1．3PET检查和影像评估由1名熟练的PET诊断医师完成。受检者在PET检查前12 h 内禁食及含葡萄糖的液体，避免注射含葡萄糖的药物并安静休息。肘静脉注射18F-FDG 740 MBq，40 min 后行PET 脑静态显像，PET扫描参数：3D模式采集并采用FBP 法图像重建，显示视野30 cm，矩阵256×256，并应用脑功能分析软件SPM8对图像进行预处理和统计学分析；按SPM8程序化PET模板进行图像归一化处理，用10 mm×10 mm×10 mm的最大半高宽(FWHM)对图像进行强度归一化处理，最终目标图像为矩阵128×128×63，体素为2 mm×2 mm×2 mm。进一步选取AD病理生理改变具有代表性的脑功能区：双侧后扣带回、楔前叶、顶叶、颞叶、海马、额叶、枕叶[8-9]作为感兴趣区，因AD患者小脑受累不明显，故用作参照脑区来校正个体FDG代谢差异。以颅脑CT为解剖指导选取上述脑叶感兴趣区，测量并通过系统自带软件计算得出FDG的单位体积平均标准化摄取值(standardized uptake value，SUV)，然后计算得到该脑叶与同侧小脑的平均SUV比值即SUVR。

2 结果

2．1PET图像视觉分析健康对照组脑PET显像特点为大脑皮质及皮质下FDG分布基本正常对称(图1)。AD 组显像特点为后扣带回、双侧顶下小叶、双侧楔前叶、双侧颞叶、双侧额叶都有代谢减低；不同严重程度的AD 患者FDG PET 显像特点为：轻度患者的后扣带回及双侧颞顶联合区的FDG 摄取降低且不对称，中度患者除了后扣带回、双侧颞顶联合区之外、亦可见海马及额叶皮质葡萄糖代谢减低明显，双侧对称(图2)，重度者的全皮质代谢广泛降低，但小脑、基底节代谢不受影响(图3)。

2．2SUVR值计算16个相关感兴趣区(ROIs)的SUVR，与NC组比较，AD患者的楔前叶、后扣带回、颞叶、顶叶、额叶均出现代谢差异(P<0.01)，枕叶、基底节区则未见显著差异(P>0.05)。见表1。

表1 AD组与对照组各脑叶SUVR值比较

图1 正常对照组：女性，68岁，高中文化，MMSE评分30分。大脑皮质及皮质下核团放射性分布基本均匀、对称，后扣带回皮质代谢水平与其他脑区比较活跃Figure 1 Normal control group：female，68 years old，high school education，MMSE score 30.The distribution of radioactivity in the cerebral cortex and subcortical nuclei is basically even and symmetrical，and the metabolic level of the posterior cingulate gyrus is more active than other brain regions

图2 女性，75岁，高中文化水平，MMSE评分21分，轻度AD，PET可见后扣带回，双侧颞顶叶代谢减低Figure 2 Female，75 years old，high school education，MMSE score 21，mild AD，posterior cingulate gyrus can be seen on PET，and bilateral temporal and parietal metabolism decreased

图3 男性，68岁，高中文化水平，MMSE评分10分，重度AD，PET可见后扣带回、颞顶联合区、颞叶和海马代谢降低之外，额叶的代谢也有明显降低Figure 3 Male，68 years old，high school education level，MMSE score of 10，severe AD，PET shows that the metabolism of the posterior cingulate gyrus，temporoparietal area，temporal lobe and hippocampus is reduced，and the metabolism of the frontal lobe is also significantly reduced

3 讨论

PET能敏感反映AD的病理生理，已被用以协助诊断AD，具有其他生物学标志不可替代的作用[10]。应用高特异性示踪剂对AD特征性病理改变进行显像研究，能直观、灵敏、特异性地反映脑代谢的改变，从而评价AD病情变化，帮助准确、全面的早期诊断AD，提高对于临床表型易混淆或不典型的患者的检出率，利于进行早期治疗[11]。BRAAK等[10]将AD的病理分为Ⅰ～Ⅵ期[12]，Ⅰ～Ⅱ期不存在任何认知障碍，轻度认知障碍通常出现于Ⅲ～Ⅳ期，临床明确诊断的痴呆即Ⅴ～Ⅵ期，分期增加与疾病的进展和严重程度平行。本文纳入均为临床诊断的AD，属于BraakⅤ～Ⅵ期[13-14]，按MMSE评分划分不同严重程度进行18F-FDG PET脑显像检测。目前临床PET脑显像主要有三种模式，除FDG显像之外，还有淀粉样蛋白显像和Tau蛋白显像[15-17]，但淀粉样蛋白显像根据目前多项纵向研究显示，多出现于AD早期，在疾病的各个阶段浓度稳定，不随病程发展而降低[18-19]，而Tau蛋白显像由于示踪剂的安全性现阶段尚存疑，临床应用极大受限。因为18F-FDG是脑代谢的有效标志物，可反映内在突触的活性。所以，本文选取利用FDG的单位体积SUV的数值来量化脑静息时的活动，借此表达相应脑区谷氨酸能突触信号传递水平，也即是脑组织功能，结果显示轻度、中度和重度AD患者FDG代谢减低部位各有不同，累及的脑区范围逐渐扩大。在轻度AD，主要累及楔前叶、后扣带回，随着病程进展，中度AD的脑代谢减低逐渐加重[20]，延及下顶叶、颞叶后外侧部、海马和颞叶内侧，重度AD患者往往全脑皮质代谢均明显减低。这些表明即使临床阶段的AD，脑的病理生理改变也因病情严重程度而不同，反映了病情的进展。DUKART等[21]研究认为海马病变减退可以作为区别主观认知减退和痴呆(SCD或AD)的依据，而额叶病变与否可作为AD早期和中晚期病程进展的区别点。但本文中AD患者的双侧海马/小脑SUV 比值未见显著性差异，原因与代偿机制有关，海马神经元的变性诱发负反馈机制，也即是导致增加局部血流灌注以提高代谢水平，进而提高代偿功能，随着病程进展，内侧颞叶的萎缩超过代偿范围，海马区域血流灌注减低并代谢减退，随即出现额叶的低代谢，在疾病晚期，往往出现全脑皮层功能代谢。CHETELAT等研究[22]也有同样发现。其次，葡萄糖代谢可受到如β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、突触失连接等多因素的影响而减低，当AD达到临床诊断标准时，脑内淀粉样蛋白的沉积往往已经达到平台期[23]，但FDG仍可随着临床表现认知功能障碍的不断加重而出现代谢不断降低，提示葡萄糖代谢结合Aβ显像剂可共同探讨AD的病理性变化过程[24]，目前尚缺乏两种示踪剂的联合应用和比对观察，此有待于进一步研究。同时，不排除纳入样本的不同也会导致研究结果的差异。也有研究发现较之病情稳定的AD患者，进展迅速其基线FDG PET 显像表现为皮质代谢率降低更明显，降低速度也快[25]，可作为疾病发展及预后的评价手段。

本文及其他多项研究显示区分AD与其他类型痴呆的特征性表现在于AD的葡萄糖代谢降低主要位于后扣带回、楔前叶、颞顶叶及海马，而小脑、脑干、丘脑、基底神经节及皮质下区域并不受影响[26]。当出现额颞叶的代谢降低极为显著，应当考虑额颞叶痴呆的可能，而除颞顶叶外，枕叶也出现明显的代谢降低，则是路易体痴呆的有力证据[27-28]。

本文结果支持18F-FDG PET脑显像能够反映不同阶段AD的病理生理，评价AD的严重程度，这可为临床准确识别AD，评估AD的病情进展，以及制定治疗策略提供重要的帮助。