奥拉西坦治疗儿童癫痫认知功能障碍的疗效观察

李婉婉 赵少聪 贾东华 梅道启 唐志慧 孙晓敏

郑州大学附属儿童医院 河南省儿童医院 郑州儿童医院，河南 郑州 450053

奥拉西坦(ORC)是Y-氨基丁酸的环形衍生物，属吡咯烷酮类新一代促智药(nootropics)，可通过促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，选择性作用于大脑皮质和海马，增加脑组织中蛋白质和核酸的数量，改善神经细胞代谢，减少神经元损伤，促进损伤脑的神经功能恢复[1-3]。目前奥拉西坦多用于治疗各种痴呆和器质性脑病综合征、急慢性脑血管意外、脑炎后的记忆障碍和轻中度脑功能障碍等[4-6]。癫痫是脑部神经元异常同步放电，导致突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常的慢性脑部疾病，是儿童常见的神经系统临床综合征，不仅影响患儿的身心健康，也会阻碍患儿的智力发育。儿童癫痫伴认知功能障碍的患者常记忆力、语言能力、注意力以及精神运动速度受到损害，影响癫痫患儿认知功能障碍严重程度的因素主要是癫痫的发作类型、初始发病年龄与病程以及癫痫的发作频率等，部分抗癫痫药物也会导致认知功能障碍。本文探讨奥拉西坦治疗癫痫患儿认知功能障碍的临床疗效。

1 资料与方法

1．1研究对象选取2017-01-2019-12郑州大学附属儿童医院收治的临床诊断癫痫且伴有认知功能障碍患儿50例，随机分为对照组和观察组各25例。观察组男12例，女13例；年龄4～14(5.61±1.04) 岁。对照组男10例，女15例；年龄3～12(5.21±1.20)岁。2组一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)。患儿及其家属对本研究均知情并签署同意书。纳入标准：均符合《小儿神经系统疾病》中的诊断标准且脑电图、影像学检查确诊为癫痫。排除标准：(1)合并心脏、肺脏、肾脏等重要器官疾病者；(2)已接受过抗癫痫药物治疗者；(3)颅脑外伤、肿瘤者及其他颅内病变者；(4)存在血液系统、免疫系统疾病者；(5)智力发育落后(IQ≤75)者。

1．2治疗方法对照组(常规治疗组)入院确诊后根据专家共识中的推荐治疗方案给予标准的抗癫痫治疗。观察组(奥拉西坦治疗组)在常规治疗基础上加用奥拉西坦胶囊(商品名称：欧来宁，石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20031033)，400 mg/次，2次/d，4周为一个疗程。治疗期间患者均不使用其他促智药。

1．3观察指标观察治疗前后患者简单精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知量表(Montreal cognitiveassesment，MoCA)评分变化、临床治疗效果及不良反应发生率。

1．4疗效判定治疗8周后应用MMSE、MoCA量表进行评价。(1)认知功能障碍评定以MMSE评价，总分30分，其中定向力10分，记忆力3分，注意力和计算力5分，回忆能力3分，语言能力9分；评分越低其认知功能障碍越严重；0～9分为重度认知障碍，10～20分为中度认知障碍，21～26分为轻度认知障碍。其最终得分率=(治疗干预后评分-治疗干预前评分)/治疗干预前评分×100%。疗效标准：显效：最终得分率≥20%；有效：最终得分率≥12%；无效：最终得分率<12%。认知功能障碍采用MocA评价，总分30分，其中视空间及执行能力5分，命名能力3分，语言能力3分，抽象能力2分，定向力6分，延迟回忆能力5分，注意力6分，评分越高提示认知功能越好。

2 结果

2.12组干预前后MMSE评分、MoCA评分比较2组治疗前MMSE评分、MoCA评分比较无明显差异(P>0.05)；2组治疗后MMSE评分、MoCA评分均较治疗前显著升高(P<0.05)，且观察组评分显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

2．22组临床疗效比较治疗后观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。2组治疗过程中均未出现严重不良反应。

表1 2组治疗前后MMSE评分、MocA评分变比较 (分，

表2 2组临床疗效比较 [n(%)]

3 讨论

奥拉西坦(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是一种新型的环γ-氨基丁酸的衍生物，分子式是C6H10N2O3，是改善认知和记忆障碍的促智药物[8]。ORC可通过血脑屏障扩散，广泛分布于高浓度的海马、大脑皮质和纹状体，显著改善各种脑疾病的临床预后，包括神经退行性疾病、认知和记忆缺陷、癫痫、卒中和焦虑[4，9]。ORC对认知功能改善的作用可能涉及多种机制。首先，可能与神经传递有关，脑部慢性灌注不足也可引起长期增强LTP，其与学习记忆能力有密切关系，尤其依赖于兴奋性受体(如NMDA受体、AMPA受体)及其神经递质的结合[1，10-12]。因此ORC能够增强神经传递，影响离子的流量，增强LTP，阻碍认知障碍进展。此外，ORC还能促进脑部各种代谢，包括神经递质和兴奋性受体在内的功能性分子合成，有利于提高认知能力。AMPA受体[13](即α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体)是一种谷氨酸离子型跨膜受体，介导谷氨酸释放的快速和即时突触后传递，可能参与大脑皮质联络纤维突触的可塑性，重建未受损脑组织及功能，恢复神经功能，提高认知能力。ORC提高了脑衍生生长因子的水平，近年来被认为与LTP和认知功能密切相关[14-15]。ORC可预防东莨菪碱引起的记忆缺陷，拮抗其引起的逆行性遗忘、学习记忆能力下降；其作用机制是对网格结构的神经元产生拟胆碱作用，提高乙酰胆碱浓度，利用突触后胆碱受体的负反馈发生作用[2，16]。ORC影响了星形胶质细胞的形态计量学，并增加了高能磷酸盐的水平[17]，其可能通过星形胶质细胞的支持功能改善认知功能。ORC也通过改变细胞凋亡/自噬相关基因的表达和Akt/mTOR信号通路的激活，改善学习记忆障碍和神经元损伤[18-21]。ORC的作用机制也被假设与大脑中的能量代谢有关[22-23]，颅内损伤后，血流减少导致ATP减少和能量消耗，并启动对神经元有害的兴奋毒性机制，ORC增加ATP代谢，谷氨酸-谷氨酰胺循环，苹果酸-天冬氨酸穿梭，以及抗氧化剂的含量，通过增加能量供应，抑制兴奋性氨基酸的毒性，增加抗氧化剂的含量，最终减少神经元的死亡，从而发挥其促智作用。

癫痫是一种大脑神经元超同步化过度放电，脑神经元异常损伤的神经系统疾病，发作时可产生脑血管痉挛，造成脑神经损害，自由基和兴奋性氨基酸聚集，造成认知障碍。癫痫的认知障碍在严重程度、发作和进展方面有所不同，其范围从轻度学习困难到严重的智力下降，可能是静态或进行性，短暂或永久性[24]。癫痫的特征在于反复发作，可能干扰认知基础的大脑网络的发展轨迹，导致患儿认知功能下降[25]。儿童的大脑处于未发育成熟阶段，认知功能障碍可对患儿的学习、生活能力造成较大影响，常表现为注意力下降对事物的认知、抽象概括、计划判断、阅读学习能力等方面的能力减退。

在常规治疗基础上给予奥拉西坦辅助治疗，可明显改善癫痫伴认知功能障碍的患儿的认知功能，保护其语言能力、定向能力、社交、生活能力等方面，且未见明显不良反应，具有良好的应用前景。