妊娠肝内胆汁淤积症孕妇围生期母婴结局与TBIL和DBIL水平及其比值变化的研究

刘婷婷，宋文婷

（中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110004）

妊娠肝内胆汁淤积症作为妊娠中晚期出现的并发症，临床以皮肤黄染和瘙痒为主要的特点并会导致宫内窘迫、早产、死胎、死产等情形[1]。胆红素主要由血红蛋白转化而来，1 g 血红蛋白能生成34 mg 胆红素，若是血清中的胆红素含量过高，可作为提示早期肝脏病变或胆管阻塞等的重要生化标志物[2]。本研究将通过对比不同肝内胆汁淤积程度患者胆红素的变化来分析胆红素水平对判断肝内淤积程度的意义，同时观察不同肝内胆汁淤积对围生期母婴并发症和结局的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2012年1月—2017年8月在中国医科大学附属盛京医院妊娠合并黄疸的100 例患者作为研究对象。根据孕妇血清间接胆红素（DBIL）和总胆红素（TBIL）的比值，分为观察Ⅰ组（DBIL/TBIL： 0.50 ～0.75）和观察Ⅱ组（DBIL/TBIL： ＞0.75）。观察I 组50 例。年龄23 ～30 岁，平均（28.3±5.8）岁；孕产次1～3次，平均（1.22±0.56）次；孕周24～29周，平均（26.2±4.1）周；体重指数27 ～35 kg/m2，平均（29.3±3.9） kg/m2。观察Ⅱ组50 例。年龄21 ～32 岁，平均（25.7±6.2）岁；孕产次1 ～3 次，平均（1.19±0.32）次；孕周23 ～30 周，平均（25.7±3.7）周；体重指数26 ～34 kg/m2,平均（29.4±3.2）kg/m2。以同期来本院体检的50 例健康孕妇作为对照组。年龄24 ～29 岁，平均（26.2±3.4）岁；孕产次1 ～3 次，平均（1.20±0.45）次；孕周25 ～30 周，平均（26.7±4.2）周；体 重 指 数27 ～32 kg/m2, 平 均（29.7±4.1）kg/m2。3 组患者的基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理学会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准： ①空腹血甘胆酸水平≥10.75 μmol/L或总胆汁酸（TBA）≥10 μmol/L；②妊娠中晚期出现皮肤瘙痒；③妊娠为引起皮肤瘙痒的唯一原因；④妊娠终止后瘙痒、黄疸迅速消失，谷氨酰转肽酶及谷丙转氨酶逐渐下降至正常；⑤同时病毒性肝炎检查结果为阴性[3]。排除标准： ①孕妇纳入前处于肝炎活动期；②孕妇具有恶性肿瘤和除肝炎之外的传染病；③合并其他影响围生期母婴结局的因素者，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、围生期孕妇生殖道B 族链球菌感染、前置胎盘、子痫前期等；④研究中途退出本研究。

1.3 观察指标

①对两组孕妇的胆红素水平进行测定，包括： TBIL、DBIL 和TBA，采用AU5800 全自动生化分析仪（美国贝壳曼库尔特公司）进行检测分析，同时采用该公司生产的原厂试剂进行检测，操作过程严格地参照说明书；②产妇的结局指标包括： 剖宫产分娩、产后出血和平均产后出血量；③新生儿结局指标包括： 早产、胎儿窘迫、羊水污染、新生儿窒息和平均出生体重等。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验或单因素方差分析，进一步两两比较采用Dunnett-t检验；计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组血清胆红素水平比较

3 组TBA、TBIL 和DBIL 水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察Ⅱ组TBA、TBIL 和DBIL 水平高于观察Ⅰ组和对照组（P＜0.05），观察Ⅰ组TBA、TBIL 和DBIL 水平高于对照组（P＜0.05）；见表1。

表1 两组患者血清胆红素水平比较（n =50，μmol/L，±s）

表1 两组患者血清胆红素水平比较（n =50，μmol/L，±s）

注： ①与观察Ⅰ组比较，P ＜0.05；②与观察Ⅱ组比较，P ＜0.05。

组别 TBA TBIL DBIL观察Ⅰ组 14.20±0.23 25.40±1.63 16.40±1.63观察Ⅱ组 19.20±0.18① 55.69±1.32① 44.52±1.06①对照组 8.27±0.25①② 8.74±4.32①② 4.52±2.18①②F 值 9.470 13.432 11.987 P 值 0.000 0.000 0.000

2.2 两组产妇的结局比较

两组剖宫产分娩发生率、产后出血发生率和产后出血量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察Ⅰ组剖宫产分娩发生率、产后出血发生率低于观察Ⅱ组，产后出血少于观察Ⅱ组。见表2。

2.3 两组新生儿结局比较

两组的新生儿结局（早产、胎儿窘迫、羊水污染、新生儿窒息和出生体重）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察Ⅰ组优于观察Ⅱ组。见表3。

表2 两组产妇的结局比较 （n =50）

表3 两组新生儿结局比较 （n =50）

3 讨论

妊娠肝内胆汁淤积症是妊娠妇女常见的并发症，其发病率约3.7%。胆汁淤积的存在对孕妇自身和胎儿的结局均有重要的影响。患者产后可出现大量出血，同时剖宫产的概率会增加，此外还容易引起早产、胎儿窘迫和宫内死胎等[4-5]。有研究显示该病发病机制主要与妊娠期孕妇胆管的通透性增加及产能的相关酶分泌量有关[6]。在胆管膜的流动功能下降和胆汁排泄不畅的情况下会发生肝内的胆汁淤积，胆汁酸盐在胎盘绒毛膜的大量沉积可能会导致绒毛间隙狭窄，绒毛膜的静脉痉挛和胎盘的血液灌注不良就会导致胎儿的出生结局不良[7]。体内胆红素水平作为反映早期肝脏病变或胆管阻塞等异常情况发生的重要指标，在诊断妊娠肝内胆汁淤积症中起到一定的作用。有文献指出，DBIL 和TBIL 的比值增加对肝管细胞产生毒性效果，导致胆汁酸升高而发生肝脏组织的损伤[8]。DBIL 升高说明肝细胞处理胆红素后的排出发生障碍，即发生胆道梗阻[9]。研究指出当患者发生肝内胆汁淤积时用TBIL 与DBIL 的比值来评估会更加科学，即： DBIL/TBIL 值也是反映妊娠期黄疸类型的主要指标，DBIL/TBIL＜0.2 时提示溶血性黄疸，DBIL/TBIL＞0.5 时提示肝内胆汁淤积型黄疸，DBIL/TBIL 值介于两者之间提示肝细胞黄疸[10]。通过两者比值的变化能够更好地对黄疸的类型进行判断并对治疗方式做出选择。

本研究发现，观察Ⅱ组妊娠产妇结局较观察Ⅰ组差，有研究指出，TBA 是肝细胞损伤的明显指标，而在反应胆道阻滞上敏感性较DBIL 差，DBIL/TBIL 值则主要反应胆道阻滞。胆道排泄功能的降低也是导致体内发生胆汁淤积的主要原因。肝内胆汁淤积严重时，胆汁酸的排泄也出现障碍，患者会出现食欲下降，脂肪类物质摄入后消化不彻底。脂肪类利用率的减少也导致凝血所需的营养素摄入较少，孕妇的凝血系统功能异常，产后大出血也是常见的并发症。为避免出现胎儿呼吸窘迫症的发生，更多的患者愿意接受医生的建议采用剖宫的方式进行生产，造成剖宫产率的上升[11-12]。本研究同时还发现，随着DBIL/TBIL 值的升高，新生儿不良的结局发生率增加，在肝内胆汁淤积严重时，随着血中胆汁酸的吸收增加，浓度提高，刺激子宫肌纤维细胞，增加催产素的分泌量[13-14]。在胆汁淤积的情况下产妇的脐带、胎盘对一氧化氮的合成减少，子宫平滑肌对胆汁酸刺激的阈值降低进而导致大量前列腺素释放。胆汁酸可在胎盘绒毛间腔内沉积，导致胎盘绒毛间腔狭窄，因而胎盘血流灌注不足，导致因缺氧引起胎儿呼吸窘迫的发生。由于胎儿的营养物质均由母体提供，母体肝内胆汁淤积能够影响胎儿摄入营养的量，进而导致低出生体重儿结局的发生[15]。因此根据DBIL/TBIL 值的变化进行及早的病情判断，将为治疗提供帮助。本研究进行分组的DBIL/TBIL 截断值选择为0.75，原因在于TBIL 为直接与间接胆红素的综合，当DBIL 数值急剧升高，往往预示着阻塞性黄疸的发生，使其无法自胆道顺利排出，只能够进入血液循环，使血清TBIL 处于较高水平。间接胆红素在血液中主要与清蛋白结合后形成脂溶性的胆红素-清蛋白复合物，其在肝脏疾病或黄疸发生时升高速度较DBIL 更慢。使DBIL/TBIL 值升高，故选取0.75 为截断值。但此截断值是否科学仍然有待于今后临床研究证实。

综上所述，血清TBIL、DBIL 可以反映妊娠期妇女早期肝内胆汁淤积情况，跟踪DBIL/TBIL 值的变化可为病情判断和及早治疗提供参考，对改善围生期母婴结局具有重要意义。