慢性肾脏病临床危险因素研究

李佳霖 王倩 赵海玲 李平

摘要 归纳慢性肾脏病危险因素，应用于临床中可以对病情的发生发展进行评估。我们通过查阅近些年的国内外文献，对临床试验进行梳理，总结慢性肾脏病临床危险因素。研究发现，高血压、高血糖、蛋白尿、血脂异常等因素作为慢性肾脏病的危险因素，与慢性肾脏病的发生发展具有一定的联系，一些临床生物标志物也可以应用于病情评估，这些发现为预测慢性肾脏病的发生发展提供了依据，并且有利于提高患者生命质量，减少不良事件发生。

关键词 慢性肾脏病;危险因素;临床研究;高血压;高血糖;蛋白尿;血脂导异常

Abstract The risk factors of chronic kidney disease was summarized to evaluate the occurrence and development of the disease. The domestic and foreign literature in recent years were read and the clinical trials were analyzed to summarize the clinical risk factors of chronic kidney disease. Studies have found that factors such as hypertension， hyperglycemia， proteinuria， and dyslipidemia， as risk factors for chronic kidney disease， have a certain connection with the occurrence and development of chronic kidney disease. Some clinical biomarkers can also be used in disease assessment. These findings have provided a basis for predicting the occurrence and development of chronic kidney disease， and is beneficial to improve the quality of life of patients and reduce the occurrence of adverse events.

Keywords Chronic kidney disease; Risk factors; Clinical research; Hypertension; Hyperglycemia; Proteinur; Dyslipidemia

中圖分类号：R256.5;R255.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.004

据流行病学调查结果显示，慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）全球患病率约为8%～16%[1]。CKD作为心血管事件和脑血管疾病重要的潜在危险因素[2]，引起国内外的广泛关注。中国约有10.8%的成年人患有CKD[3]，造成了严重的家庭负担和社会经济负担。因此，对CKD影响发生发展的危险因素进行探索成为肾脏病学界一直在研究的问题。随着流行病学研究的应用和发展，归纳和总结危险因素在临床中可以应用于CKD的早期诊断和病情评估，并进行早期干预和危险因素的控制，从而提高患者的生命质量，减少不良事件的发生。因此，本文就CKD临床危险因素进行概述。

1 CKD诊断与分期

1.1 CKD的诊断 据2012年肾脏疾病改善全球结局（KDIGO）的临床实践指南建议[4]，对健康产生影响的肾脏结构或功能异常持续3个月及以上，包括以下几种情况之一即诊断为CKD：1）具有肾损害的标志物：白蛋白尿（AER>30 mg/24 h;ACR>30 mg/g或ACR>30 mg/mmol），尿沉渣异常（如血尿、红细胞管型等），肾小管功能障碍引发的电解质异常，肾脏组织病理学检查异常，有肾移植病史;2）肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）的降低，即GFR<60 mL/（min·1.73 m2）。

1.2 CKD的分期 CKD分期标准根据GFR的不同，分为1～5期，其中3期又分为3a期和3b期，具体分期标准见表1。

2 影响CKD进展的主要危险因素

2.1 性别 CKD是全球性的公共卫生问题，发病率高达10%以上。全球女性慢性肾脏病患者约有1.95亿，是导致女性死亡的主要病因[5]。中国CKD流行病学调查显示，女性CKD发病率为12.9%，高于男性8.7%的发病率[6]。在美国，男性CKD患病率低于女性，但男性终末期肾病的患病率却是女性的1.5倍[7]。而既往有关男、女CKD患者进展评估的临床研究结果并不一致，有研究显示男性CKD患者进展更快;也有研究显示女性CKD患者进展与男性无差异或者更快，而女性CKD患病率高可能与较长的预期寿命加上年龄增长导致的肾功能自然下降有关[8]。目前，肾脏疾病的发病率、流行率和进展率存在性别差异的机制尚未完全阐明。在大多数肾脏疾病实验动物模型中，雄性动物疾病进展迅速。激素的作用复制了性别对实验性肾脏疾病进程的影响，这表明雌激素可能会减缓肾脏疾病的进展，而雄激素可能会加剧疾病进展。在一项美国多中心的CKD进展性别差异的前瞻性研究中，共纳入年龄21～74岁的3 939例成年慢性肾功能不全患者（1 778例女性和2 161例男性），研究人员评估了性别（女性与男性）和结局之间的关联，特别是事件性ESRD（定义为接受透析或肾移植）、eGFR从基线下降50%、CKD 5期[eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）]、eGFR下降斜率和全因死亡等。结果显示，入组时的平均年龄为58岁;42%为非西班牙裔黑人，13%为西班牙裔。在中位随访6.9年期间，844例发生ESRD，853例死亡。与男性比较，女性患ESRD、eGFR下降50%、进展为CKD 5期和死亡的风险显著降低。平均未调整的eGFR斜率女性为-1.09 mL/（min·1.73 m2·年），男性为-1.43 mL/（min·1.73 m2·年），但多变量调整后差异无统计学意义[9]。一项针对非糖尿病慢性肾脏病的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验观察了血管紧张素转移酶抑制剂雷米普利的治疗作用。结果发现，安慰剂组中男性肾小球滤过率下降的速度快于女性;在药物观察组中，与男性患者比较，雷米普利可使女性患者蛋白尿减少，显著延缓疾病进展[10]，提示男性CKD患者进展为ESRD的风险增加可能是因为他们对血管紧张素转移酶抑制剂的治疗反应较弱。

2.2 高血压 高血压是全球范围内最常见的重大慢性疾病之一，心血管疾病最主要的危险因素之一，具有高致残率和高致死率。高血压可导致CKD的发生，也是CKD进展为ESRD的重要危险因素[11]。目前高血压已成为继糖尿病肾脏病之后导致ESRD第2位的病因。高血压状态下，肾小球血流动力学异常，引起入球小动脉内压力的增加，使肾小球毛细血管长期处于高灌注、高滤过状态。而持续的肾小球高滤过导致肾小球滤过屏障损伤，会导致蛋白尿的产生、肾组织损伤。另外，长期高血压还可引起肾小球动脉管壁增厚和管腔狭窄等，导致肾小球硬化。高血压肾损害是高血压未得到有效控制造成的肾脏结构和功能的改变，最终导致肾脏损伤。多项临床研究证实，高血压是CKD进展到ESRD的风险因素。美国一项纳入16 129例参与者的肾早期评估项目（Kidney Early Evaluation Program，KEEP）分析了血压与ESRD的关系。结果显示收缩压>140 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）后，收缩压与ESRD的发生风险正相关[12]。一项针对非裔美国人群的多中心肾病和高血压研究（AASK），共纳入4个中心4 983例CKD合并高血压患者。结果显示，强化血压控制至收缩压<130 mm Hg后可降低患者的全因死亡率[13]。因此，血压控制对延缓CKD的發生及进展至关重要。

2.3 蛋白尿 蛋白尿是CKD的常见临床表现，同时也是CKD进展的重要危险因素。在正常生理状态下，健康人尿液中含有极微量的尿白蛋白。当机体发生肾脏损伤时，肾脏结构损伤、肾小球滤过功能下降，进而导致尿液白蛋白的漏出以及肾小管重吸收功能下降，使尿液中白蛋白增多，形成蛋白尿。大量研究证据表明，CKD患者肾小球毛细血管压力的增高可抑制足细胞特异蛋白Nephrin表达，导致血管紧张素Ⅱ生成过多、肾小球滤过屏障损伤，形成蛋白尿[14]。过载的白蛋白使肾小球细胞向肌成纤维细胞分化，加速肾小球硬化;过载的白蛋白使肾小管细胞释放趋化因子、生长因子等，导致细胞外基质胶原、纤维连接蛋白等异常积聚，最终导致肾间质纤维化形成，进一步加剧CKD进展。临床研究证实蛋白尿是CKD进展的独立危险因素，大量研究证据显示在非糖尿病和糖尿病患者中，蛋白尿与CKD进展风险密切相关。一项蛋白尿和进展性肾脏疾病临床试验（REIN）中纳入了274名非糖尿病CKD患者和临床蛋白尿患者，结果显示，尿蛋白排泄是唯一与肾小球滤过率下降和肾脏病进展相关的基线变量[15]。当根据基线蛋白尿水平对患者进行分层分析时，与蛋白尿中、高水平的患者比较，蛋白尿水平较低的CKD患者肾病疾病进展程度以及进展至ESRD的比例较低[16]。此外，在糖尿病肾病患者中，基线尿白蛋白-肌酐比值是糖尿病肾病进展到ESRD的一个强有力的独立预测因子。因此，白蛋白尿是CKD进展的重要生物标志物，也是延缓CKD进展的治疗靶标。

2.4 糖尿病 糖尿病是一种代谢紊乱的慢性多系统疾病，成为了一种全球性公共健康问题。目前，全球糖尿病患者已达约4.25亿。据估计，到2045年糖尿病发病率将增加48%，19～79岁糖尿病患者达6.29亿人[17]。截止2019年，我国成年人糖尿病患者约为1.16亿，且呈持续上升趋势[18]。肾脏是主要的糖尿病微血管损伤的受累器官，大约40%的糖尿病患者将进展为糖尿病肾脏疾病[19]。糖尿病肾病是导致终末期肾脏疾病（ESRD）的首要原因，也是导致一般人群死亡的重要因素。糖尿病患者的高血糖引起系列肾脏进行性病变，包括非酶糖化终产物增多、氧化应激水平升高、转化生长因子TGF-β活性增强等，使肾小球细胞外基质合成与分泌增加，引起肾小球肥大、硬化，导致蛋白尿的产生[20]。另外，持续的高血糖使肾小球长期处于高滤过状态，使其球内压升高，引起肾小球增生肥大以及基底膜增厚等，进而毛细血管通透性增强，蛋白尿形成，最终导致肾小球硬化伴小动脉病变[21]。1982—1993年美国和加拿大学者招募了1 441例1型糖尿病患者，开展了一项多中心的糖尿病控制与并发症试验（DCCT）研究，结果显示严格控制高血糖能有效延缓糖尿病肾病等微血管并发症的发生及进展。另外，严格控制高血糖可使糖尿病患者微量白蛋白尿的发生率下降39%，临床白蛋白尿的发生率下降54%[22]。平均6.5年的随访研究表明严格控制高血糖使患者糖化血红蛋白中值降低35%～76%，糖尿病严重并发症的发生显著减少[23]。一项英国糖尿病前瞻性研究（UK Prospective Diabetes Study，UKPDS）纳入了15个中心4 075例2型糖尿病患者。平均持续观察时间10.7年，是历时最长的糖尿病前瞻性研究。结果显示严格血糖控制使2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生减少30%，使糖尿病相关终点事件和死亡的发生风险分别下降了32%和42%[24]。研究表明，慢性肾脏病患者的胰岛素敏感性明显降低[25]。在一项基于社区的队列研究中，4 680例肾小球滤过率均值正常[72.2 mL/（min·1.73 m2）]的老年人中，较低的eGFR与较高的空腹胰岛素浓度和较低的胰岛素敏感性指数密切相关[26]。因此，高血糖是影响糖尿病肾脏疾病发生及预后的独立风险因素，严格的血糖控制可以有效保护肾功能、降低蛋白尿，减少高血糖引起的微血管并发症，提高糖尿病患者的生命质量。

2.5 血脂异常 血脂异常是CKD独立的危险因素，早在1982年柳叶刀杂志上首次报道了“脂质肾毒性”的假说[27]，表示血脂异常会导致肾脏疾病的发生发展，并且肾脏功能损伤也会使脂质代谢过程受到影响。我国血脂异常患者逐年升高，2002年全国营养和健康调查结果显示，我国血脂异常患病率为18.6%，而2014年已升高至41.9%[28]。有研究报道，CKD的发生和三酰甘油、总胆固醇增加、脂蛋白异常具有明显的关联性[29]。脂质代谢异常一方面通过促进炎性反应发生、引起氧化应激导致CKD的发生和发展[30];另一方面也会导致足细胞功能受损，系膜细胞和近端小管上皮细胞产生脂质空泡积聚，肾小球系膜增厚、间质损伤，进而导致肾小球硬化，肾脏逐渐失去正常功能，最终导致肾脏疾病，加速CKD进展[31]。

一项涉及13个国家的大型研究显示[32]，高水平的三酰甘油和低水平的高密度脂蛋白胆固醇是糖尿病肾脏疾病的独立危险因素。当高密度脂蛋白小于正常值的三分之一时，糖尿病肾脏疾病的风险将增加19%[33]。日本的一项纳入124 700例参与者的研究显示，三酰甘油和高密度脂蛋白之比，会影响CKD的发生和进展情况。并且，降低低密度脂蛋白胆固醇能够降低CKD患者和肾移植受者发生心血管不良事件的发生率[34]。因此，血脂异常是CKD发生及发展的独立风险因素，生活方式干预，特别是饮食调整，以及降脂药物的使用可以改善CKD患者的预后[35]。

2.6 激素水平异常改变 激素与各种组织的代谢活动均有密切的联系，人体通过激素对机体的生理过程起到调节作用。许多激素都与CKD的发生发展，甚至是预后都有着密切的关系。有研究表明，性激素与CKD的进展有关，雄激素能够增加氧化应激、激活RAS系统，加重肾脏纤维化，而雌激素则发挥保护肾脏的作用[36]。除此之外，甲状腺激素可以通过对心输出量和全身血管阻力产生影响，进而调节肾血流量，影响肾功能[37]。也有证据表明，甲状腺激素可以通过影响肾小球滤过率进而影响肾脏清除水负荷，并主要通过增加Na/K ATPase活性和肾小管钾渗透性影响近曲小管对钠的重吸收[38]。因此，血清甲状腺激素水平变化可能对CKD具有一定的预测作用。在韩国进行的一项前瞻性研究表明，低水平的游离三碘甲状腺原氨酸和高水平的促甲状腺激素与CKD发生风险增加相关[39]。另一项来自中国的前瞻性研究表明，在中国人的中老年群体，高水平的FT4与CKD发生的风险增加和eGFR的迅速下降有关[40]。对于甲状腺激素与CKD发生进展的关系，尚没有得到统一的结论。因此，还需要更多的研究来明确甲状腺激素对于CKD发生发展的预测作用。

2.7 遗传因素 遗传因素在CKD的发生发展中具有一定的作用。欧洲基于520个家族2 024例的基因研究，标记了28个基因的多态性，并在420个家庭总共7 545例中进行验证，证明估算肾小球滤过率（eGFR）具有很强的遗传倾向[41]。Xu等[42]针对280个肾脏转录组，以及44个非肾脏组织中获得9 958个基因表达谱，并在13万名受试者中进行孟德尔随机和共域分析，最终筛选出NAT8B、CASP9和MUC13种基因与eGFR有关。目前关于糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）的遗传因素也进行了研究。我们对于CKD的基因层面的认知尚浅，亟待更多的研究去探索其基因机制，对CKD的发生发展具有一定的预测作用，从而尽早诊断与干预，提高患者生命质量。

2.8 尿毒素 1840年Piorry和Heritier[43]首次提出了尿毒素的概念，自此有关尿毒素的研究一直是国内外肾脏病学领域的学者关注的焦点。随着慢性肾脏病患者肾功能的逐渐丧失，一系列有害代谢产物不能随尿液排出而滞留体内，进一步加剧肾脏功能损伤，最终导致尿毒症;而这些滞留体内的有害物质就是尿毒症毒素[44]。目前，已在CKD患者体内发现200余种尿毒素，随着代谢组学、蛋白质组学等高通量技术的应用，尿毒症毒素的种类和数目不断地扩大。这些毒素根据来源可分为肠源性和非肠源性毒素。其中硫酸吲哚酚（IS）和对甲酚硫酸盐（PCS）等被公认的肠源性尿毒素，它们的蓄积对CKD患者产生严重危害[45]。尿毒素已经成为CKD疾病进展标志物，也是潜在的治疗靶点。一项针对CKD患者内毒素的研究发现，在1～4期CKD患者中，IS、PCS水平的升高可使患者透析提前或eGFR水平下降50%，可加剧患者疾病进展[46]。一项针对CKD 3～5期患者内毒素IS的研究发现，IS水平使患者进入透析的风险增加。CKD患者的內毒素还可能导致心血管事件发生[47]。Sato等[48]研究发现，合并冠状动脉粥样硬化性的CKD患者的IS水平与心室功能不全成正相关。在CKD早期患者中，高水平的IS与心力衰竭、心源性死亡等风险显著相关。Koichi等[49]利用非靶向代谢组学技术发现肠道菌群来源的苯基硫酸盐（PS）与糖尿病肾脏疾病患者及模型小鼠蛋白尿显著相关;机制研究表明PS可引起足细胞线粒体功能障碍以及血管周围纤维增生，产生肾毒性，导致蛋白尿增加。因此，PS可能是DKD患者早期诊断的生物标志物和潜在治疗靶点，血浆PS高水平的DKD患者应当降低PS以防止蛋白尿进展。因此，尿毒素对慢性肾脏病的诊断、预后以及心血管事件的发生意义重大，寻求对尿毒素的有效干预措施有助于延缓慢性肾脏病进展。

3 生物标志物对CKD的早期预测和病情评估

慢性肾脏病具有早期发病隐匿，知晓率低的特点[50]，在我国，成人慢性肾脏病知晓率仅为12.5%。因此，筛选CKD早期生物标志物，从而使病情得到及时的诊断和治疗，一直是研究者关注的科研问题。以下列举了目前新发现的一些可以对CKD进行早期预测和病情评估的生物标志物。

Dickkopf 3（DKK-3）是一种应激诱导的、肾小管上皮来源的分泌糖蛋白，通过作用于典型的Wnt/catenin信号通路，诱导小管间质纤维化[51]。DKK-3与CKD患者的肾功能下降独立相关[52]。研究还发现，它只能作为CKD早期检测的生物标记，而不能用于晚期。CKD273是一种尿肽，可增强蛋白水解片段[53]。研究者们通过对临床中患者的标本收集及随访，发现CKD273与CKD早期诊断和迅速进展有密切联系，并可以在临床中应用于CKD早期发现，对病情进行评估[54]。表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）是肾小管产生的一种保护肾脏免受损害的肽生长因子[55]。有报道称，尿EGF的升高与eGFR和肌酐比率的快速下降有关[56]。此外，Ju等[57]通过对261例患者的检测研究发现，尿EGF可以作为CKD进展的独立风险预测因子。非对称二甲基精氨酸（Asymmetric Dimethylarginine，ADMA）是一种精氨酸的类似物，在人体循环中自然存在，研究表明，血浆中ADMA水平的升高与CKD的进展有一定关联，并且ADMA与eGFR变化密切相关。此外，ADMA水平升高也与蛋白尿的进展有关[58]。也有研究报道，人体中血清和尿液中对称性二甲基精氨酸（Symmetric Dimethylarginine，SDMA）的效果优于ADMA，其中SDMA可能与eGFR和肌酐清除率有关，二者的优良性还需要进一步探索[59]。

越來越多的研究致力于寻找特异度和灵敏度更高的相关生物标志物以更好地对慢性肾脏病进行早期诊断和病情预测。尽管尿液和血型样本在临床中均适用，但目前缺乏比较尿液生物标记物和血液生物标记物预测程度的数据，随访研究有助于进一步评估生物标志物在整个CKD疾病进程中的稳定性。

4 小结

越来越多的研究者对CKD危险因素进行分析，以期对CKD进行早期的诊断及疾病进展速度的预测，达到早期干预，控制疾病发展的目的。现有一些研究普遍存在一些统计方法上的不足，如样本量较少，代表性不高，或者混杂因素控制有限等问题。因此，我们期待有更大样本的研究出现，或使用外部验证进一步完善危险因素对CKD的预测作用，为CKD的早期诊断并及时干预提供理论依据，进而提高患者生命质量，降低不良事件发生的可能性。

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（2020-08-01收稿 責任编辑：王明）