甘精胰岛素联合阿卡波糖对绝经期糖尿病患者糖脂代谢、空腹C肽、血管内皮功能及炎症因子的影响

甘明珠

糖尿病是一种自身免疫性疾病，发病率较高，长期存在的高血糖会导致机体各器官出现慢性损害[1]。绝经期女性由于内分泌紊乱、雌激素水平分泌减少，导致绝经期女性患糖尿病的几率大大增加，严重威胁患者的生活质量及生命健康[2-3]。目前，临床上治疗糖尿病主要以口服降糖药物和注射胰岛素为主，但治疗不当易造成肾功能损害。因此，寻找一种有效控制血糖、促进胰岛分泌功能恢复的治疗方法尤为重要。现代临床研究发现，甘精胰岛素结合阿卡波糖对调节机体糖脂代谢、缓解糖尿病相关症状具有重要意义[4-5]。本文旨在探讨甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗对绝经期糖尿病患者糖脂代谢、空腹C肽、血管内皮功能及炎症因子的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2019年5月在海军安庆医院治疗的绝经期糖尿病患者82例为研究对象，诊断参照美国糖尿病学会制定的《糖尿病医学诊疗标准(2018年版)》[6]中关于绝经期糖尿病的诊断标准：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或者随机血糖≥11.1 mmol/L。按照随机数字表法将全部患者分为观察组和对照组，每组41例。观察组患者年龄(66.31±4.18)岁，范围51～78岁；病程(9.74±3.66)年，范围5～16年。对照组患者年龄(69.03±5.27)岁，范围53～82岁；病程(11.33±3.40)年，范围7～18年。2组患者年龄、体质量指数、疾病类型等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象均获得医院伦理委员会审核且批准。

1.2 纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)符合糖尿病临床诊断标准；(2)绝经期女性；(3)获得知情同意，签订知情同意书。排除标准：(1)非绝经期女性；(2)合并其他自身免疫性疾病及严重的心、肝、肾等功能障碍者；(3)过敏体质及精神异常者。

1.3 治疗方法 2组患者均采用常规健康宣教、饮食干预及运动指导等对症支持治疗，在此基础上，对照组给予阿卡波糖胶囊治疗(生产厂家：四川绿叶制药股份有限公司，国药准字：H20020391 )，用法：口服，初始剂量50 mg/次，3次/d，逐渐加至100 mg/次；观察组在对照组基础上采用甘精胰岛素注射液治疗[生产厂家：赛诺菲安万特(北京)制药有限公司，国药准字：J20140052]，用法：皮下注射，初始剂量0.2 U/kg，睡前注射，1次/d。2组均连续治疗3个月。

1.4 疗效判定标准 疗效判定根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[7]中相关标准。显效：患者多饮、多食等症状明显缓解，空腹血糖、餐后血糖水平恢复正常；有效：患者多饮、多食等症状较治疗前缓解，空腹血糖、餐后血糖水平趋于正常；无效：患者相关症状体征未缓解，甚至加重；治疗总有效率=显效率+有效率。

1.5 观察指标及测定方法 (1)观察2组患者治疗前后空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-prandial blood glucose, 2hPG)变化情况，方法：采用电子血糖测定仪对2组患者FPG、2hPG进行检测。(2)观察2组患者治疗前后脂质代谢指标：血清总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(trighyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的变化情况，方法：分别于治疗前、后采集患者静脉血5 ml，采用离心机(生产厂家：上海乐枫生物科技有限公司)以3 000 r/min(离心半径=6 cm)离心10 min，分离血清，放置在-20 ℃保存待测。采用全自动生化测定仪对以上指标进行检测。(3)观察2组患者治疗前后糖化血红蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)及空腹C肽的变化情况，方法：采用酶联免疫吸附法对以上指标进行检测。(4)观察2组患者治疗前后血管内皮功能变化，包括一氧化氮(nitric oxide, NO)和内皮素-1(endothelin-1, ET-1)，取上述血清标本采用酶联免疫吸附法测定。(5)观察2组患者治疗前后血清炎症因子指标：肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、超敏C反应蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)的变化情况，取上述血清标本采用酶联免疫吸附法测定。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件分析，计量资料比较采用t检验，组间计量资料采用独立样本t检验，组内计量资料采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组临床疗效的比较 由表1可见，观察组总有效率(82.93%)高于对照组(63.41%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 对照组和观察组患者临床治疗效果比较[例(%)]

2.2 观察组和对照组患者治疗前后血糖代谢的变化 由表2可见，治疗前，观察组和对照组患者FPG、2hPG水平比较差异无统计学意义(t=0.353、0.439，P>0.05)。治疗后，2组患者FPG、2hPG水平下降(观察组：t=8.445、13.684，对照组：t=4.423、9.692，P<0.05)，且观察组FPG、2hPG水平低于对照组(t=3.008、6.054，P<0.05)，差异均有统计学意义。

表2 对照组和观察组治疗前后FPG和2hPG水平变化比较(x±s，每组n=41)

2.3 观察组和对照组患者治疗前后脂质代谢的变化 由表3可见，治疗前，观察组和对照组患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比较差异无统计学意义(t=0.247、0.310、0.169、0.072，P>0.05)；治疗后，2组患者TC、TG、LDL-C水平下降(观察组：t=7.138、10.168、13.526，对照组：t=4.033、5.304、2.966，P<0.05)，HDL-C水平升高(观察组：t=15.145，对照组：t=8.874，P<0.05)，差异均有统计学意义；治疗后观察组TC、TG、LDL-C水平低于对照组(t=2.060、7.051、9.820，P<0.05)，HDL-C水平高于对照组(t=6.321，P<0.05)，差异均有统计学意义。

表3 观察组和对照组患者治疗前后患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平的变化(x±s，每组n=41)

2.4 观察组和对照组患者治疗前后HbA1c及空腹C肽的变化 由表4可见，治疗前，观察组和对照组患者HbA1c、空腹C肽水平比较差异无统计学意义(t=0.106、0.385，P>0.05)；治疗后，2组患者HbA1c水平均下降(观察组：t=19.153，对照组：t=9.347，P<0.05)，空腹C肽水平升高(观察组：t=9.663，对照组：t=4.482，P<0.05)，差异均有统计学意义；治疗后，观察组HbA1c水平低于对照组(t=10.547，P<0.05)，空腹C肽水平高于对照组(t=2.844，P<0.05)，差异均有统计学意义。

表4 观察组和对照组患者治疗前后HbA1c和空腹C肽水平的变化(x±s，每组n=41)

2.5 观察组和对照组患者治疗前后血管内皮功能的变化 由表5可见，治疗前，观察组和对照组患者NO、ET-1水平比较差异无统计学意义(t=0.162、0.459，P>0.05)。治疗后，2组患者ET-1水平均下降(观察组：t=8.449，对照组：t=4.687，P<0.05)，NO水平升高(观察组：t=4.401，对照组：t=1.664，P<0.05)，差异均有统计学意义；治疗后，观察组ET-1水平低于对照组(t=4.027，P<0.05)，NO水平高于对照组(t=2.621，P<0.05)，差异均有统计学意义。

表5 观察组和对照组患者治疗前后NO和ET-1水平的变化(x±s，每组n=41)

2.6 观察组和对照组患者治疗前后血清炎症因子的变化情况 由表6可见，治疗前，观察组和对照组患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较差异无统计学意义(t=0.293、0.177、0.223，P>0.05)。治疗后，2组患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均下降(观察组：t=15.719、8.501、10.204，对照组：t=11.566、4.197、13.475，P<0.05)，差异均有统计学意义；治疗后，观察组TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于对照组(t=11.522、4.634、5.429，P<0.05)，差异均有统计学意义。

表6 观察组和对照组患者治疗前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平的变化(x±s，每组n=41)

3 讨论

绝经期糖尿病患者由于自身免疫功能较差及内分泌紊乱，使雌激素水平分泌减少，机体血脂代谢功能紊乱，导致机体组织出现慢性功能损害，对糖尿病治疗效果产生严重不良影响[8-9]。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，能增加胰高血糖素样多肽-1释放，抑制患者消化道吸收糖类，并能够控制食欲，降低餐后血糖含量[10]。甘精胰岛素是一种胰岛素类似物，具有长效性强、刺激性小等特点。甘精胰岛素使用过程中没有峰值，能确保血糖稳定。但是，甘精胰岛素代谢速度较慢，易在体内产生堆积，因此，在注射甘精胰岛素时，要结合患者的症状、体征及血糖变化，严格控制注射剂量[11-13]。

绝经期糖尿病患者由于胰岛素分泌异常，使患者长期存在高血糖，高血糖是糖尿病的典型病理特征，餐后血糖多为波动性升高，血糖控制不佳，导致机体组织出现慢性功能损害[14-15]。本研究表明，治疗后，2组患者FPG、2hPG水平均下降，且观察组FPG、2hPG水平低于对照组；提示：甘精胰岛素结合阿卡波糖能延缓肠道内葡萄糖消化吸收，具有改善血糖代谢和血浆胰岛素浓度的作用。

绝经期女性由于内分泌紊乱、雌激素水平分泌减少造成胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗会导致脂质代谢出现异常，使患者血液中TC、TG和LDL-C的水平明显升高。有流行病学调查显示：健康人群血脂异常的发生率为20%～30%，而糖尿病患者合并血脂异常高达75%，糖尿病的发生进展与脂质代谢有一定的关系[16-17]。因此，控制血脂代谢紊乱对糖尿病的治疗及预后具有重要意义。本文研究表明，治疗后观察组TC、TG和LDL-C的水平低于对照组，HDL-C水平高于对照组，提示：甘精胰岛素结合阿卡波糖能补充绝经期糖尿病患者雌孕激素水平，抑制垂体促性腺激素的分泌，对胰岛素分泌起负反馈作用，从而改善脂质代谢紊乱。

糖化血红蛋白是糖尿病监测的重要指标，能反映一段时间内血糖控制情况。辛全君等[18]研究发现，糖化血红蛋白与血糖浓度呈正相关，当糖化血红蛋白浓度增高，能改变细胞对氧的亲和力，使细胞组织出现缺氧，增加了糖尿病并发症发生几率。空腹C肽是一种具有生物学活性的多肽，是反应胰岛素分泌高峰值、判断是否存在胰岛素抵抗的重要指标。有临床研究认为，C肽水平变化与胰岛素抵抗密切相关，高水平胰岛素与C肽共同促进了动脉粥样硬化的形成，大大增加了心血管疾病的发生率[19-20]。本研究表明，治疗后，观察组HbA1c水平低于对照组，空腹C肽水平高于对照组，说明甘精胰岛素结合阿卡波糖能提高胰岛素的敏感性，促进胰岛功能恢复，降低了心血管疾病的发生率。

绝经期糖尿病患者微血管及大血管病变前，血管内皮舒张功能受损可加速患者动脉粥样硬化及靶器官受累状况。有临床研究认为，血管内皮释放的ET-1、NO等活性物质之间相互拮抗，二者共同作用调节血管的生理进程，当绝经期糖尿病发病时，内皮功能受到破坏，ET-1浓度大量增加，而NO含量确有所减少。二者物质浓度失衡，导致血管内皮功能损伤[21]。本研究表明，治疗后，观察组ET-1水平低于对照组，NO水平高于对照组，说明甘精胰岛素结合阿卡波糖可降低ET-1水平，提高NO水平而改善血管内皮功能。

近年来，有临床研究发现，细胞因子介导的炎症反应可加速绝经期糖尿病的发生进展，这种观点被称为“炎症学说”。TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎症因子都与糖尿病及其并发症的发生关系密切，刘苑苹等[22]通过研究糖尿病大血管病变与TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP的关系，发现糖尿病大血管病变组空腹血糖、TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP水平高于糖尿病无大血管病变组，说明血中炎症因子与糖尿病大血管并发症的发生发展有关。另外一项研究认为，人血清hs-CRP含量增加是年龄、遗传和环境因素综合作用的结果。随年龄增长而发生的动脉粥样硬化斑块中的部分细胞也可合成、分泌hs-CRP[23]。因此，绝经期糖尿病患者血清hs-CRP水平升高，部分原因可能是不稳定斑块中的hs-CRP释放入血所致。本研究表明，治疗后观察组TNF-α、IL-6和hs-CRP水平低于对照组，说明甘精胰岛素结合阿卡波糖可干预炎症过程。

综上所述，甘精胰岛素结合阿卡波糖治疗绝经期糖尿病效果更佳，能有效控制血糖，改善脂质代谢紊乱及血管内皮功能，促进胰岛功能恢复，并能干预炎症过程。