物理评价4DCT联合PETCT融合图像在食管癌放疗靶区勾画中放射性食管炎发生率的应用与研究

闵燕飞 黄 荣 蒋 军 何 瀚

食管癌(esophageal cancer，EC)是全球常见恶性肿瘤之一，发病率在1/10万左右[1]。放射治疗是目前临床应用最广泛的EC非手术治疗方法，准确的靶区勾画是放疗的关键环节，其中应用最为广泛的是三维CT(3DCT)，但长期临床实践发现，由于3DCT成像时间有限，无法排除心脏搏动和呼吸运动的影响，可能导致靶区影像重复或遗漏[2]。4DCT技术是在3DCT的基础上结合时间因素，重点对呼吸相位进行CT图像采集[3]。为此，本研究通过对比3DCT+PET-CT和4DCT+PET-CT两种不同技术进行食管癌靶区勾画的体积比和MI以及治疗效果和并发症发生情况，为食管癌的精确放疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2016年1月至2019年4月期间接受放射治疗的初治EC患者146例，根据放射治疗靶区定位的方法不同将其分为对照组(应用3DCT+PET-CT进行靶区定位，70例)和观察组(应用4DCT+PET-CT进行靶区定位，76例)。纳入标准：①根据食管癌诊断标准[4]诊断为食管癌；②均符合放射治疗条件且为首次接受治疗；③TNM分期[5]为Ⅲ期或Ⅳ期且无远处转移；④患者心肺功能基本正常，能完成3DCT、4DCT和PET-CT扫描；⑤患者空腹血糖正常或经降糖治疗控制在正常水平，排除PET-CT其他禁忌；⑥所有检查均获得患者知情同意。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②患者放疗期间因严重不良反应或其他因素放弃治疗者。观察组76例患者中女性36例，男性40例；年龄50～81岁，平均(68.5±3.6)岁；经病理学确诊所有患者均为鳞癌，其中TNM分期Ⅲ期46例，Ⅳ期30例；病灶位置分布食管上段32例，中段24例，下段10例。对照组70例患者中女性33例，男性37例；年龄51～82岁，平均(68.3±3.7)岁；经病理学确诊所有患者均为鳞癌，其中TNM分期Ⅲ期41例，Ⅳ期29例；病灶位置分布食管上段30例，中段22例，下段8例。两组一般资料对比无统计差异，具有可比性。

1.2 检查方法

1.2.1 3D/4DCT图像采集 患者取仰卧位，利用热塑模进行体位固定。采用美国GE公司生产的Discovery CT590RT让患者在自由呼吸状态下分别进行3DCT、4DCT增强扫描，扫描参数：3DCT(层厚3 mm，扫描周期2.8 s)；4DCT(扫描时间>60 s，重建层厚3 mm)。4DCT使用瓦里安RPM系统，记录2个荧光标记点的运动轨迹，并同时采集呼吸信号并整合至4DCT图像中。根据呼吸信号将呼吸周期的CT图像平均分为10个时相，分别为0%时相(T0)～90%时相(T90)，指定吸气末T0，呼气末为T50，再将10个时相图像传输至靶区勾画系统。

1.2.2 PET-CT图像采集 患者禁食4～6 h以上，测快速血糖、体重，静脉注射显影剂18-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)，安静休息60 min，上机前5 min排空尿液。采患者取仰卧位，利益热塑模进行体位固定。采用荷兰皇家PHILIPS公司生产的Ingenuity TF 128层高端PET-CT进行扫描，扫描首先进行CT扫描，然后进行PET扫描，扫描参数：CT和PET层厚分别为4.5 mm和5 mm；采集时间2 min/床位，共3～5个床位。再利用计算机软件对图像进行同机融合。

1.2.3 图像配准 应用MIM软件对上述采集到的图像进行分析，以3DCT图像为标准，首先将PET-CT中的CT图像与其进行配准，保持原始图像灰度信息不变，根据解剖结构对边界和轮廓进行微调，然后将PET-CT中的PET图像和4DCT配准到该坐标。

1.2.4 靶区勾画 根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)报告将靶区分为临床靶区(CTV)、大体肿瘤区(GTV)和计划靶区(PTV)3个区。以窗宽850HU、窗位-750HU作为靶区勾画的CT条件，其中食管厚度>5 mm或食管厚度(闭合状态下)>10 mm定义为GTV。将4DCT扫描得到的呼吸周期CT图像10个时相作为肿瘤靶区IGTV10。以标准摄取值(standard uptake value，SUV)阈值不同(SUV≥2.5、20% SUVmax、30% SUVmax作为靶区分区)对PET-CT图像进行勾画靶区，分别得到靶区IGTV-PET2.5、IGTV-PET20%、IGTV-PET30%。为保证靶区勾画的准确性和重复性，完成勾画后均由同一名医师进行复审。

1.2.5 观察指标 ①靶区中心偏移=(△x2+△y2+△z2)1/2，其中△x为3D/4DCT与PET-CT靶区中心的左右方向之差，△y为头脚方向，△z为腹背方向。②体积比=A/B，A和B为靶区体积，与选取SUV阈值有关。③靶区匹配指数(MI)的计算：MI=A∩B/A∪B，∩代表交集，∪代表并集。MI反映3D/4DCT靶区和PET-CT靶区的匹配程度，MI在0～1之间，MI越大表示重合度越好。④疗效评价标准[6]：总有效=(CR例数+PR例数)/总例数×100%(“CR”代表完全缓解：肿瘤完全消失或减小大于75%；“PR”代表部分缓解：肿瘤减小50%～75%；“SD”代表疾病稳定：肿瘤减小小于50%或疾病进展程度小于5%；“PD”代表疾病进展：疾病进展程度大于25%或出现新病灶。⑤记录比较两组患者放射性食管炎、白细胞下降等不良反应情况。

1.3 统计学方法

用建立Epi Data 3.1数据库，应用SPSS 22.0对入组临床资料进行分析。不符合正态分布计量资料的用M(P25，P75)描述、符合正态分布的以均值±标准差描述；应用秩和检验进行组间比较，以P<0.05表示有统计差异。

2 结果

2.1 两组靶区中心偏移比较

将靶区中心偏移分<0.5 cm、0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm五个区间，对比两组靶区中心偏移情况，其中占比最高的均在1.5～2 cm区间，但两组之间比较无统计学差异(P=0.812)，见表1。

表1 两组靶区中心偏移比较(例，%)

2.2 两组体积比比较

将对照组3D图像及观察组4D图像分别与PET图像(SUV≥2.5、20% SUVmax和30% SUVmax)的体积比对比发现，两组在SUV≥2.5、20% SUVmax三维运动矢量<0.5 cm和0.5～1 cm区间无统计差异(P>0.05)，其余三个区间(1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的体积比均明显优于PET/3DCT的体积比，且有统计学差异(P<0.05)。两组在30% SUVmax三维运动矢量<0.5 cm区间无统计差异(P>0.05)，在其余四个区间(0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的体积比均明显优于PET/3DCT，且具有统计学差异(P<0.05)，见表2。

表2 两组体积比比较

2.3 两组MI比较

将对照组3D图像及观察组4D图像分别与PET图像(SUV≥2.5、20% SUVmax和30% SUVmax)的MI进行对比发现，两组在SUV≥2.5三维运动矢量<0.5 cm和～1cm区间无统计差异(P>0.05)，在其余三个区间(1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的MI均明显优于PET/3DCT，且具有统计学差异(P<0.05)。两组在20% SUVmax、30% SUVmax三维运动矢量<0.5 cm区间无统计差异(P>0.05)，在其余四个区间(0.5～1 cm、1～1.5 cm、1.5～2 cm和>2 cm)PET/4DCT的MI均明显优于PET/3DCT，且具有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 两组MI比较

2.4 两组治疗效果比较

从表4可见，观察组临床治疗总有效率显著高于对照组(88.16%vs74.29%)，且两组之间具有统计学差异(P=0.031)，见表4。

表4 两组治疗效果比较(例，%)

2.5 两组不良反应发生情况比较

从表5可见，观察组放射性食管炎、恶心呕吐、白细胞下降等不良反应总发生率显著低于对照组(47.37%vs78.57%)，且两组之间具有统计学差异(P=0.040)，见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

放射治疗作为当前食管癌(EC)患者最主要的非手术治疗手段，其具有疗效明确且安全性较高等优势。但在EC放疗过程中，由于受到食管周围器官(如心脏、肺、脊髓等)的影响，使靶区放射剂量受限，往往造成局部肿瘤未控，引起复发，从而导致放射治疗的失败[7]。随着放射学和影响学等学科的发展，放射治疗技术得到了极大进步，精准放射治疗的概念逐渐受到了临床的关注。目前精准放射治疗技术包括三维放疗技术(3DCT)、立体定向放疗(SRT)和调强放疗(IMRT)等，其中3DCT以其剂量精准、分布均匀、对周围器官受量可控等优点成为EC放射治疗最主要技术[8]。Stuetzer等[9]研究发现，与常规放疗相比，在不提高不良反应的基础上，3DCT可使靶区放射剂量增加5～10 Gy，肿瘤抑制率提高15%～25%。Xu等[10]也发现，应用IMRT技术可使食管癌患者食管受照体积较少约40%。以上研究表明，3DCT一方面可降低食管周围器官的受量，另一方面还可提高肿瘤的局控率。但随着研究深入，研究发现3DCT不能适时根据靶区位置的变化而调整放射野，因而无法排除呼吸时相、心脏运动等因素对靶区位置的影响。为了解决器官运动等因素导致的肿瘤靶区移动的问题，国内外专家将肿瘤放疗的研究方向转向了对新技术的探索。

四维CT(4DCT)是近年来新兴的应用于肿瘤靶区勾画的新技术，其可真实地反映腹部和胸部等器官运动“轨迹”，更准确地勾画靶区[11]。目前，4DCT技术已广泛运用于胰腺癌、肝癌、肺内肿瘤等恶性肿瘤的研究中[12]，但国内外将4DCT用于食管癌靶区勾画的报道尚相对较少。Wang等通过对25例EC患者行4DCT扫描发现，EC肿瘤可发生形状不对称和体积方向性的改变，特别是对于肿瘤体积较大者，该变化更加明显[13]。Yamashita等研究也表明，利用4DCT对EC肿瘤的运动范围进行分析发现，EC患者采用ITV边界上胸段(头脚方向 4.3 mm、前后方向 1.5 mm，左右方向 2.0 mm)、中胸段(7.4 mm、3.0 mm、2.4 mm)；下胸段(13.8 mm、6.6 mm、6.8 mm)的外放距离可将95%患者的肿瘤运动范围涵盖[14]。为进一步考察4DCT在EC靶区勾画中的应用优势，本研究将3DCT+PET-CT和4DCT+PET-CT两种不同技术对食管癌靶区勾画的体积比和MI以及治疗效果和并发症发生情况进行对比。

本研究结果表明，观察组和对照组患者的靶区中心偏移占比最多的区间均位于1.5～2.0 cm之间，分别为43.42%和42.86%。对比两组的体积比和MI发现，当靶区中心偏移<0.5 cm时，两组之间体积比和MI均无统计学差异(P>0.05)，因此，对于靶区中心偏移<0.5 cm的患者仅采用PET-CT+3DCT进行靶区勾画即可。当靶区中心偏移≥1.0 cm且SUV≥2.5时以及靶区中心偏移≥0.5 cm且SUV阈值为30% SUVmax时，观察组体积比和MI均明显优于对照组(P<0.05)，提示对于靶区中心偏移≥0.5 cm的患者采用PET-CT+4DCT进行靶区勾画更佳。且研究结果还显示，当SUV≥2.5时与4DCT结合的方法最优，这与其他研究结果相似。对比两组患者治疗结果和不良反应发生情况发现，与对照组相比，观察组总体治疗有效率明显提高，不良反应发生率显著下降，提示PET-CT+4DCT较PET-CT+3DCT对EC进行放射治疗效果更优。

综上所述，采用4DCT进行EC靶区勾画可弥补3DCT方法靶区运动的不足。但在临床工作中，要选择合适的SUV值，尽可能地消除配准图像时产生的空间错位、改善边缘的适形度。