利奈唑胺治疗万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者疗效分析

王江波 胡芸芸 胡广甫

漯河市中医院，河南 漯河 462000

近年来，颅脑创伤的发生率不断增加，临床上对颅脑创伤患者的治疗主要为开颅手术，而颅内感染在外科手术中普遍存在，尤其神经外科手术在术后更易引起颅内感染。研究显示颅脑手术后出现颅内感染的概率为1.8%～8.9%，其中约35%的颅内感染患者死亡，发生率和致死率均较高，不仅影响患者术后和预后效果，还严重威胁患者的生命健康[1-3]。神经外科经常会预防性采用抗菌药物，再加上脑脊液中细菌的浓度相对较低，提取脑脊液培养的操作不够规范等原因，因此细菌性颅内感染涂片或者培养的阳性率较低。有关数据资料显示，脑脊液涂片或者培养的阳性率只有10%～20%[4]。因此对于颅内细菌性感染的诊断，一般不进行脑脊液涂片或者培养，而是依赖于经验以及当地的流行菌谱。由于颅内感染的病原菌主要是革兰阳性菌，且多数为球菌，因此临床上治疗颅内感染多采用万古霉素。但是万古霉素分子量相对较大，因而对血脑屏障的透过率较低，使万古霉素不能在脑脊液中起到有效杀菌的药物浓度，再加上药物耐药性等问题，万古霉素治疗细菌性颅内感染无效的报道常有发生[5-6]。因此，寻求一种不易发生耐药性的药物十分必要。

利奈唑胺作为万古霉素治疗不佳时的替换药物，在美国感染疾病学会发表的临床指南中被提出[7]。利奈唑胺是合成抗生素，属恶唑烷酮类，可用于治疗皮肤软组织感染、获得性肺炎、耐万古霉素肠球菌等[8-9]。利奈唑胺是由细菌蛋白质合成的一种抑制剂，主要对细菌50S核糖体亚单位进行作用，相对于其他药物而言，利奈唑胺发挥抗菌效果时，可不对肽基转移酶活性造成影响，从而抑制核糖体连接，从而对70S起始复合物形成起到阻断作用，进而能够抑制合成细菌蛋白质。利奈唑胺的作用部位以及方法的不同，使得其不容易和其他抑制合成蛋白质的抗菌药物之间发生相互的交叉耐药，不易诱导细菌产生耐药性。但目前鲜有利奈唑胺治疗霉素耐药的细菌性颅内感染患者的相关研究，基于此，本文通过研究60例万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者，分析利奈唑胺的治疗疗效和影响因素。

1 资料与方法

1．1一般资料选择2014-01—2019-01在漯河市中医院治疗的万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者60例为研究对象，随机分为研究组(30例)和基础组(30例)，其中男36例，女24例，年龄18～75(43.87±1.72)岁。纳入标准：(1)临床诊断均为细菌性颅内感染患者，且对万古霉素具有耐药性；(2)年龄18～75岁；(3)配合本研究者。排除标准：(1)临床资料不齐全的患者；(2)精神疾病等沟通交流障碍者；(3)对利奈唑胺过敏者；(4)研究过程中退出研究者。研究组中男17例，女13例，年龄18～75(43.58±1.67)岁；基础组中男19例，女11例，年龄18～75(44.13±1.58)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究经过医院的医学伦理委员会批准，患者签署签订知情同意书，且参与为自愿。

1．2方法基础组采取头孢曲松(生产企业：悦康药业集团有限公司，国药准字：H20043014)静滴治疗，头孢曲松1 g加入0.9%的氯化钠溶液250 mL静滴，1次/d。研究组采取利奈唑胺(生产企业：Pfizer Pharmaceuticals LLC，国药准字：H20090516)治疗，利奈唑胺为口服药剂，2次/d。治疗时间均为2周。

1．3观察指标(1)疗效分为痊愈、好转、无效、恶化，总有效=(痊愈+好转)/总例数×100%。(2)统计分析2组患者入院时(治疗前)、治疗后(治疗2周)的脑脊液指标水平变化，包括蛋白质含量、白细胞计数、葡萄糖含量。(3)统计分析影响因素性别、年龄、体重指数(BMI)对疗效的影响。

2 结果

2．12组疗效比较研究组疗效优于基础组(Z=2.131，P=0.031)，且研究组总有效率为93.77%，与基础组的73.33%相比较高，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组不良反应发生率为3.33%，与基础组的13.33%相比较低，差异无统计学学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组疗效及不良反应发生情况比较 [n(%)]Table 1 Comparison of curative effects and adverse reactions in the two groups [n(%)]

2．2脑脊液指标水平变化比较治疗前研究组蛋白质含量、白细胞计数、葡萄糖含量与基础组相比差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后研究组的蛋白质含量、白细胞计数与基础组相比较低；研究组的葡萄糖含量与基础组相比较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后脑脊液指标水平变化比较

2．3疗效的影响因素分析患者的性别、年龄、BMI对利奈唑胺治疗万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者的疗效无明显影响，差异均无统计学意义(P>0.05)。手术时间<4 h者的总有效率明显高于手术时间≥4 h者(P<0.05)。见表3。

表3 研究组患者疗效的影响因素分析 [n(%)]Table 3 Analysis of the influencing factors of the therapeuticeffect of patients in the study group [n(%)]

3 讨论

正常情况下中枢神经系统会有颅骨、脑膜、血脑屏障等组织保护，因而不易发生感染，但当头部受到暴力作用，头颅、颅骨等外周组织破裂后受到致伤物的污染，再加上颅内丧失了外周组织的保护，以及开颅手术创伤大、患者免疫功能受限等，颅内感染的风险呈明显上升趋势[10-11]。颅内感染是颅脑损伤手术后常见的并发症，不仅延长患者的治疗时间，对患者的治疗效果和预后造成不良影响，还加重了患者的经济负担[12-13]。因此，及时有效地对颅内感染患者进行治疗，对改善患者的生存质量起积极作用。随着颅内感染抗菌药物不合理应用，以及耐药菌株的不断上升，增加临床抗感染治疗的难度。细菌性脑膜炎在颅内感染较为严重，当其在临床中被确诊时，需在第一时间将脑脊液标本送至检查，并采用抗菌药物进行经验性治疗，选择适合的抗菌药物。

脑脊液的病原学分离菌以金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、表皮葡萄球菌等最为常见，因而以万古霉素为主要抗菌药物。而近年来耐万古霉素葡萄球菌的出现，使得万古霉素在治疗颅内感染无效的情况时有发生。研究表明约33.33%的颅内感染患者采用万古霉素治疗后，其血药浓度只能够达到最低谷的浓度要求，而若万古霉素的血药浓度较高，又可能会损害肾功能[14]。数据显示静脉使用万古霉素，血脑屏障的通透率很低，脑脊液药物浓度只能达到血药浓度的5%左右[15]。利奈唑胺于2000年获得美国FDA批准，是一种细菌蛋白质合成抑制剂，不易与其他抗菌药物产生交叉耐药性，同时利奈唑胺能够较好地分布到脑脊液中，其穿透率可高达70%以上，对万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者具有良好的治疗效果[16]。利奈唑胺口服后，可以被快速、完全吸收，在服用后0.5～2 h达峰值浓度，具有100%的绝对生物利用度[17]。研究证实利奈唑胺良好的组织穿透性，可使其在被组织灌注的器官中快速分布，应用于治疗葡萄球菌脑膜炎中，其在脑脊液以及血浆之中的浓度比例为80%，可见在革兰阳性菌导致的中枢神经系统感染患者中，利奈唑胺也有较好的应用价值[18]。

研究表明当肾功能不全患者、老年人、轻中度肝功能不全患者采用利奈唑胺时，其剂量是不需要调整的，发生不良反应可能有腹泻、恶心、头痛，但当疗程超过2周时，可能会出现骨髓移植严重不良反应[19-20]。因此，本文给予利奈唑胺的时间为2周。研究组疗效优于基础组，研究组不良反应少于基础组，可见对万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者采用利奈唑胺治疗具有较好的临床疗效，安全性也相对较高。可能是因利奈唑胺相对分子质量只有337.35，其血脑屏障的透过率较高，脑脊液的药物浓度可以达到血药浓度的66%，因而疗效相对更好[21]。正常情况下，脑脊液蛋白质含量为0.2～0.4 g/L，当脑脊液蛋白质含量显著升高时，提示颅内有炎症，该炎症是由颅内感染导致[22]。白细胞在脑脊液中显著升高时提示可能是细菌感染，需要采用抗生素治疗[23]。脑脊液葡萄糖含量与血液葡萄糖浓度、血脑屏障的通透性等有关，当葡萄糖含量显著减少时，可能发生细菌性脑膜炎[24]。本文研究组治疗后蛋白质含量、白细胞计数均低于基础组，治疗后研究组的葡萄糖含量高于基础组。研究表明对万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者采用利奈唑胺进行治疗，可改善患者的脑脊液指标水平；结果还显示，手术时间是患者疗效的影响因素，分析原因可能为手术时间过长创口长时间暴露加深感染的严重程度，使患者后期治疗的效果不佳[25]。因此，不仅要加强主治医生的操作技术，减少手术时间，同时还需加强手术室的无菌操作。

利奈唑胺治疗万古霉素耐药的细菌性颅内感染患者，可降低蛋白质含量、白细胞计数，增加葡萄糖含量，减少住院时间与不良反应，治疗效果显著，且治疗效果与手术时间有关。本研究样本量相对较小，今后仍需进一步的大样本研究验证。