血清铁蛋白在幼年特发性关节炎活动性评估中的应用价值

储卫红，彭韶，张曼，马莹莹，高艺伟，徐莉燕，高源，苗雪艳

(郑州大学第一附属医院 儿科，河南 郑州 450052)

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童最常见的风湿免疫性疾病。国际风湿病联盟定义JIA为16岁以下儿童持续6周以上不明原因的关节肿、痛或活动受限。JIA包括全身型JIA(systemic JIA，sJIA)、多关节型JIA(polyarticular JIA，polyJIA)、少关节型JIA(oligoarticular JIA，oligJIA)、与附着点炎症相关的关节炎(enthesitis-related arthritis，ERA)、银屑病关节炎及未分化关节炎，其中polyJIA包括类风湿因子阳性和类风湿因子阴性两种类型[1]。JIA以慢性关节炎、滑膜炎为主要表现，可伴全身多器官功能损害，早期可发生巨噬细胞活化综合征及葡萄膜炎等严重并发症，远期可发生关节软骨破坏及骨质侵蚀，导致生长障碍、骨质疏松、肌肉无力、关节挛缩、关节畸形及功能受限等，是一种严重的儿童期炎症性疾病。疾病活动性可以在患儿发病数年后出现甚至持续至成年期。持续的疾病活动导致患儿身体机能、心理健康和社会功能水平降低[2]。准确评估疾病活动性并及时有效地采取措施控制疾病活动，对于减少不良预后和提高患者生活质量至关重要。

目前，临床上评估JIA疾病活动性的指标主要为红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)和幼年关节炎疾病活动评分27(juvenile arthritis disease activity score 27，JADAS27)。但上述指标的应用有一定的局限性。需要探索一种可以与ESR、CRP和JADAS27联合应用的特异性生物标志物，以便更准确地监测疾病活动性，帮助临床医生制定更精准的治疗方案，提高缓解率。既往有研究表明，JIA患者血清铁蛋白(serum ferritin，SF)显著升高，被认为是监测其他风湿免疫性疾病活动性的有效指标[3-5]。本研究探讨SF与JIA疾病活动性的关系，以期为更准确地评估JIA的疾病活动性提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年1月至2019年12月郑州大学第一附属医院儿童风湿免疫专科门诊和病房收治的143例JIA患儿。患儿男92例，女51例，年龄4～14岁，平均(9.1±3.4)岁。详细询问患儿的病史，进行体格检查，完善SF、ESR、CRP、血常规、肝肾功能、骨髓穿刺、关节MRI等相关检查。纳入标准：(1)根据JIA的国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)分类标准[1]诊断为JIA；(2)根据美国风湿病学会2011年JIA疾病无活动标准评估疾病活动性[6]。排除标准：血液系统疾病、系统性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、混合性结缔组织病、急性或慢性感染、血管炎、川崎病、风湿热、化脓性关节炎、结核、恶性肿瘤等。患儿父母或其他监护人知晓研究过程中可能存在的风险并签署书面知情同意书。本研究经过郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 疾病活动性评估

1.2.1临床评估 美国风湿病学会2011年JIA疾病无活动标准：(1)无关节炎活动的表现；(2)无发热、皮疹、浆膜炎、脾大或继发于JIA的淋巴结病；(3)无活动性的葡萄膜炎；(4)ESR和CRP正常；(5)医生整体评价无疾病活动；(6)晨僵的时间不超过15 min[6]。符合以上所有标准时评价为疾病无活动，有任何一项不符合的即为存在疾病活动性。

1.2.2JADAS27 JADAS27包括4个方面：医生对疾病活动度的评价、父母/患儿对疾病活动度的评价、活动性关节个数和ESR。采用10 cm视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS) 完成医生对疾病活动度的评价、父母/患儿对疾病活动度的评价，总分10分，0分代表无疾病活动，10分代表疾病活动剧烈。活动性关节是指肿胀、疼痛所致关节活动受限或关节有压痛，每个有炎症活动的关节计1分。评估的关节包括1个颈椎关节、2个肘关节、2个腕关节、6个第1～3掌指关节、10个近端指间关节、2个髋关节、2个膝关节、2个踝关节，共27个关节。ESR通过公式(ESR-20)/10标准化到0～10分，即若ESR<20 mm·h-1为0，ESR>120 mm·h-1则为10分。以上4个方面的评分总和即为JADAS27评分[7]。

1.3 SF、ESR、CRP采用电化学发光法检测SF，试剂盒购于德国罗氏诊断有限公司，检测仪器为Roche Cobas 6000。SF正常参考值为30～400 μg·L-1。采用普朗医疗PUC-2068A型自动红细胞沉降率仪测定ESR。采用韩国Boditech MED公司i-CHROMA Reader免疫荧光分析仪及配套试剂检测CRP。

1.4 随访所有研究对象接受抗风湿治疗，每月于儿童风湿免疫专科门诊复诊并接受疾病活动性评估及SF、ESR、CRP等检测，直至疾病无活动。

2 结果

2.1 JIA不同亚型的一般资料143例JIA患儿包括sJIA 60例(全身型组)，polyJIA 27例(多关节型组)，oligJIA 35例(少关节型组)，ERA 21例(ERA组)，无银屑病关节炎和未分化关节炎。4组性别、年龄、体质量指数、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 JIA不同亚型一般资料比较

2.2 疾病活动期和疾病无活动期JIA不同亚型的SF情况(1)疾病活动期，4组SF升高率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。全身型组SF升高率高于其他3组(P<0.008)。多关节型组、少关节型组、ERA组SF升高率两两比较，差异无统计学意义(P>0.008)。见表2。(2)疾病无活动期，4组SF升高率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 疾病活动期JIA不同亚型SF与ESR、CRP、JADAS27的相关性(1)疾病活动期JIA不同亚型SF、ESR、CRP和JADAS27情况见表3。(2)sJIA患儿SF与ESR、CRP和JADAS27呈正相关(P<0.05)。polyJIA患儿SF与ESR、CRP和JADAS27均无关(P>0.05)。oligJIA患儿SF与ESR、CRP和JADAS27均无关(P>0.05)。ERA患儿SF与ESR、CRP和JADAS27均无关(P>0.05)。见表4。

表2 疾病活动期和疾病无活动期JIA不同亚型的SF升高率比较[n(%)]

表3 疾病活动期JIA不同亚型SF、ESR、CRP、JADAS27情况

表4 疾病活动期JIA不同亚型SF与ESR、CRP、JADAS27的相关性

3 讨论

JIA是儿童最常见的慢性风湿免疫性疾病，病因不明，主要表现为周围性关节炎。根据人口学特征、临床特点、治疗方式和疾病预后将JIA分为7个亚型。sJIA是最常见的亚型，以关节炎和其他全身症状为特征，包括高热、皮疹、肝脾大、全身淋巴结炎和浆膜炎。与其他6个亚型相比，sJIA病情严重，治疗难度大，预后差。如不能及时准确地评估疾病活动性并采取积极的治疗措施，10%的sJIA可进展为致死性巨噬细胞活化综合征，50%的sJIA可进展成亚临床型巨噬细胞活化综合征[8]。部分患儿还可携带持续活动性疾病进入成年期。

评估sJIA的疾病活动性至关重要，常通过临床评估和JADAS27评分对患儿的疾病活动性进行评估。评估疾病活动性的经典炎症标志物是ESR和CRP，但这两个指标受到多种因素的影响。寻找一种能够有效评价疾病活动性的标志物至关重要。SF反映了人体总铁存储量，是衡量铁营养状态的指标。在炎症性疾病中，SF的升高可能掩盖铁的不良存储状态，成为促炎细胞因子诱导的急性期反应物。研究表明，SF与风湿性关节炎的疾病活动性有关[9]。本研究结果显示，疾病活动期全身型组SF升高率高于多关节型组、少关节型组、ERA组，疾病无活动期sJIA、polyJIA、oligJIA和ERA各亚型SF升高率无明显差异，疾病活动期sJIA患儿SF与ESR、CRP和JADAS27呈正相关，而polyJIA、oligJIA和ERA患儿的SF与ESR、CRP和JADAS27均无关。这提示SF与sJIA患儿的疾病活动性有关。Sarkar等[4]对不同亚型JIA患儿研究发现，sJIA患儿SF、ESR、CRP均显著升高。polyJIA和oligJIA患儿接受治疗后进入低疾病活动期或疾病无活动期所需时间较sJIA患儿短。周怡芳等[10]研究发现，SF在sJIA疾病进展过程中的变化能够反映病情变化，SF越高疾病活动性越强，SF异常升高提示预后不良。在治疗sJIA的过程中，监测SF可反映疾病缓解程度，判断治疗效果。Eloseily等[11]研究发现，SF、ESR是鉴别sJIA与巨噬细胞活化综合征的简易方法。SF是筛选因发热住院的儿童巨噬细胞活化综合征的有效工具。因此，SF与ESR、CRP和JADAS27相结合能够更准确地评估sJIA患儿的病情。

总之，疾病活动期，与polyJIA、oligJIA和ERA患儿比较，sJIA患儿更易出现SF升高。sJIA患儿SF水平与ESR、CRP和JADAS27呈正相关，说明SF参与sJIA疾病活动。将SF与ESR、CRP和JADAS27相结合可能能够更准确地评估sJIA的疾病活动性，有助于临床医生制定更精准的治疗方案，更快地控制疾病活动，以减少不良预后。