一例复杂性多部位耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染病例并文献分析

李庆云，徐 绸，叶盛英，沈西宅，盛慧球

(1.联勤保障部队第九八三医院医疗保障中心药剂科，天津 300142；2.联勤保障部队第九八三医院重症医学科，天津 300142；3.上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊重症医学科，上海 200025)

肺炎克雷伯菌为院内感染的常见病原菌，其中耐药的肺炎克雷伯菌与大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌合称为G-菌院内感染的“四大金刚”。近年来，由于重症监护室(intensive care unit,ICU)患者多为混合病原菌感染且基础疾病多，广谱抗菌药物特别是碳青霉烯类药物应用增多，从而导致肠杆菌科细菌耐药性不断增加[1]，尤为突出的是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)，对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%，耐药率上升幅度高达8倍，每年的分离率亦呈稳步上升趋势[2]。由于CRKP耐药率不断上升，这类感染患者往往陷入无药可用的困境，从而导致感染患者病死率不断攀升。作者回顾性分析一例复杂性多部位CRKP感染患者的全程化药学服务过程，并检索和分析相关文献，探讨CRKP感染的治疗方案、药学服务要点及其防控策略。

1 病例资料和治疗经过

男性患者，60岁，身高1.70 m，体质量75 kg，主诉“发现四肢出血点1周，反复呕吐3 d”。患者于2017-05-20无意中发现四肢散在瘀点，呈淡红色，不融合，不高出皮肤表面，压之不褪色，双前臂及小腿较多，不伴瘙痒，无肢端麻木等不适，偶有乏力不适。至某院中医科就诊，未行化验检查及用药。2017-05-23患者口服中药治疗(具体不详)，当日下午出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，不伴咖啡样物，伴头痛，无腹痛、腹泻，大便糊样，不成形，无明显次数增多，无明显胸闷、胸痛、心悸等不适。2017-05-24晨仍有反复呕吐，神志欠清，伴发热，体温最高39 ℃，至上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊抢救室。查头颅CT：右侧放射冠区、基底节区腔隙性梗死灶；筛窦炎伴囊肿；右侧上颌窦炎。血常规：血红蛋白97 g/L，血小板13×109/L，总胆红素46.5 μmol/L，直接胆红素5.8 μmol/L，肌酐112 μmol/L，超敏C-反应蛋白<5.0 mg/L，氨基末端B型利钠肽前体 279 pg/ml，肌红蛋白定量75.0 ng/ml，肌钙蛋白10.03 ng/ml，降钙素原<0.12 ng/ml，破碎红细胞14%。给予注射用甲泼尼龙80 mg，qd，行血浆置换，患者症状较前明显好转，再次行血浆置换，患者神志清楚，无头晕、头痛、恶心、呕吐等不适。为进一步诊疗，于2017-05-25以“血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)”收住ICU。患者入住ICU期间重要的临床信息和治疗经过见图1。

图1 患者在重症监护病房期间重要的临床信息及治疗时间轴Figure 1 Important clinical information and treatment-time axis of the patient in the intensive care unit Tmax：最高体温；RR：呼吸频率；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；RBC：红细胞计数；Hb：血红蛋白； PLT：血小板计数；hs-CRP：超敏C-反应蛋白；PCT：降钙素原；Glu：血糖；BUN：尿素氮；ALB：血清白蛋白； LDH：乳酸脱氢酶；PA：前白蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；TB：总胆红素；Cr：血清肌酐； 血氨；Lac：乳酸；FDP：纤维蛋白原降解产物；BNP：B型钠尿肽；CRKP：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌； APTT：活化部分凝血活酶时间；NGAL：中性粒细胞明胶酶；GM试验：半乳甘露聚糖检测试验

2 药物治疗分析及药学服务

2.1 抗感染治疗

2.1.1 抗感染药物的选择 该患者是老年男性，且诊断为TTP，具有发热、血小板减少、溶血、肾功能损害和神经系统症状五联征，基础疾病及大剂量使用激素导致患者免疫力低下，从而继发肺部感染。根据《中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)》[3]，ICU患者继发肺部感染常见病原体为鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌及大肠杆菌等，可根据患者感染严重程度升阶梯使用抗菌药物。该患者治疗第10天(d 10)头孢他啶改为美罗培南，使用5 d后，最高体温(Tmax)及白细胞计数(WBC)呈下降趋势，但WBC仍较高，为26.62×109/L，次日体温下降，WBC也呈下降趋势，治疗d 18 WBC降至9.34×109/L，Tmax36.8 ℃。d 20痰培养提示CRKP(+)，结合患者临床症状，考虑CRKP为致病菌可能性大。体外研究显示，产KPC-2酶的肺炎克雷伯菌对替加环素的敏感率为65.1%，29.4%中介[4]，应用替加环素单药治疗效果欠佳[5]，且在治疗CRKP感染的过程中，肺炎克雷伯菌可能很快对替加环素产生耐药，从而导致治疗失败[6]。故对于该患者，临床采用美罗培南联合替加环素抗感染治疗。d 22深静脉导管培养出CRKP，考虑该细菌大量繁殖并引发血流感染，故将美罗培南加量并拔除深静脉导管。d 36美罗培南已使用26 d，且感染指标好转，更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠联合阿米卡星、替加环素抗感染治疗。

d 10考虑患者有感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)的危险因素(老年、基础疾病多、侵袭性操作及广谱抗菌药物使用等)，故加用万古霉素抗感染治疗。考虑患者存在入住ICU时间长、免疫力低下、长期使用广谱抗菌药物，体内多根导管留置等真菌感染的危险因素[7]，加用氟康唑预防真菌感染。在d 26测万古霉素血药谷浓度为26.8 μmol/L，超过目标谷浓度(治疗重症感染万古霉素谷浓度范围为15～20 μmol/L)，为防止肾功能损害，停用万古霉素。d 31患者呈嗜睡状态，Tmax38.5 ℃，停用氟康唑，加用卡泊芬净治疗深部真菌感染。d 39患者WBC再次升高，结合CHINET中国细菌耐药性监测分析[2]，考虑MRSA感染可能性大，故加用利奈唑胺治疗。

2.1.2 给药方案的制订和优化 美罗培南属于时间依赖型抗菌药物，该药的药动学(PK)/药效学(PD)参数为给药间隔内药物浓度超过病原菌最低抑菌浓度(MIC) 的时间(T>MIC)。对于此类药物，当T>MIC高于给药间隔的40%时，可认为具有良好的抗菌疗效。目前常用的给药方案有三种:传统输注法、延长输注法和优化两步点滴法。传统输注法能在最短时间内达到最高血药浓度(cmax)，但对美罗培南而言，其药物清除半衰期短，血药浓度很快低于MIC 值，使两次给药间隔内血药浓度大于最低抑菌浓度的时间百分比(%T>MIC)不高。延长滴注时间是增加%T>MIC的有效手段之一[8]，但该方法达到cmax的时间相对延迟，从而影响药物的最初杀菌效能。优化两步点滴法即第一步0.25 h内以恒速把单次剂量中的一部分药物快速滴注完，使血药浓度尽快达到cmax，以尽快产生杀菌作用；第二步把单次剂量的剩余部分药物以恒速在2.75 h内持续缓慢滴注，使血药浓度尽可能长时间维持在MIC值以上，从而最大限度地发挥药物的杀菌作用[9]。当深静脉导管培养出CRKP时，增加美罗培南单次给药剂量也可使药物%T>MIC延长，并采用优化两步点滴法抗感染治疗。美罗培南用药16 d，更换为头孢哌酮钠舒巴坦钠(3 g，q6 h)，并联合阿米卡星(800 mg，qd)、替加环素(100 mg，q12 h首剂，50 mg，q12 h维持治疗)。

2.2 关注多部位泛耐药菌——CRKP 近十年来，因青霉素与头孢菌素类药物的大量及广泛使用，尤其是第三代头孢菌素类药物的使用，肺炎克雷伯菌对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性不断增强，导致碳青霉烯类抗菌药物使用增多，继而出现CRKP。其中APACHEⅡ评分高、分离出肺炎克雷伯菌前使用碳青霉烯类药物、抗菌药物使用≥3 种、抗菌药物使用≥7 d、气管插管和入住ICU 时间长是感染CRKP 的独立危险因素[10]。既往多种抗菌药物使用史，尤其是碳青霉烯类药物，高龄、低白蛋白血症、糖尿病及糖肽类应用是引起患者死亡的独立危险因素[11]。

该患者分别在痰培养及尿培养多部位多次培养出CRKP。CRKP的出现加剧了感染的难治性，使治疗十分棘手。该患者感染的难治性在于其基础疾病多，抗菌药物的可选品种较少，且患者为多部位感染，因抗菌药物在不同脏器的浓度不同，多部位的感染让抗菌药物的选择难上加难。

国内外文献表明，不同抗菌药物联合治疗可提高产KPC 酶肺炎克雷伯菌感染患者的生存率并增加治疗成功率[12]，多主张以多黏菌素、替加环素和碳青霉烯类联合治疗。有文献报道[13]，治疗耐碳青霉烯类肠杆菌属(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae，CRE)感染，当碳青霉烯类药物的MIC值<8 mg/L时，可选择碳青霉烯类药物联合多黏菌素、替加环素或者氨基糖苷类药物。磷霉素和氨基糖苷类对CRKP也具有较好的敏感性。有报道磷霉素联合多黏菌素或替加环素用于全耐药/泛耐药CRKP所致感染，d 14临床有效率为54.2%[14]。替加环素因其能够克服获得性的核糖体保护tet(M)和主动外排tet(A-E)这两种细菌产生耐药的主要机制，因而在抗耐药菌感染方面具有独特的地位，已经成为了治疗CRE尤其是CRKP感染的首选用药[15]。近年来，越来越多的证据表明，联合2～3种抗菌药物治疗CRE优于单药治疗[16]，且包含碳青霉烯类的联合用药方案临床疗效优于未包含组，尤其两种碳青霉烯类药物联合治疗可作为重症CRKP感染的治疗方案[17]。

近年来，有一些针对CRE(鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌)和铜绿假单胞菌的新药上市，如头孢他啶阿维巴坦、头孢洛扎他唑巴坦(ceftolozane-tazobactam)、美罗培南法硼巴坦(meropenem-vaborbactam)、普拉唑嗪(prazosin)和埃拉瓦环素(eravacycline,为一种新型四环素类)，这为有效控制由这些细菌引起的严重感染提供了可能的替代方案。有文献报道[18]，美罗培南法硼巴坦治疗CRE引起的菌血症的治愈率为65.6%，这也可作为一种新型疗法。还有文献报道[19]，埃拉瓦环素是一种很有前途的静脉和口服氟四环素类药物，可以为严重感染患者提供另一种治疗方案，尤其对由耐多药的G-菌引起的感染。

本例患者采用美罗培南、阿米卡星联合磷霉素抗感染治疗方案，多部位复杂的CRKP感染得到有效控制，但由于该患者有严重的基础疾病，长期大剂量使用糖皮质激素，免疫力低下，最终主动出院。

2.3 关注药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs) 本例患者美罗培南使用26 d，换用头孢哌酮钠舒巴坦钠，3 d后患者躯干部出现皮疹，患者皮疹出现的时间与头孢哌酮钠舒巴坦钠有时间相关性，且可排除与其并用药物的可能性，根据ADRs的关联性评价，考虑该ADRs与头孢哌酮钠舒巴坦钠关联性评价为“很可能”。头孢哌酮钠舒巴坦钠为第三代头孢菌素与酶抑制剂组成的复方制剂，其引起的ADRs以皮肤系统变态反应最为常见，发生快，一般较轻，大部分只需对症处理即可好转。故本案例仅对症处理，并未停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，一周后皮疹消失。此外，患者使用美罗培南疗程较长，应关注其是否引起二重感染导致腹泻以及对神经系统的影响。万古霉素在输注时也应注意输注速度，关注是否有红人综合征的发生，及时根据血药浓度监测结果调整万古霉素剂量，关注有无肾损伤的发生。头孢哌酮钠舒巴坦钠长期使用会影响患者凝血功能，应经常监测其凝血功能，适时补充维生素K1，以防出血。使用利奈唑胺也应关注患者血小板的变化情况，注意有无骨髓抑制发生。临床工作中，药师应多关注与疾病本身无关的其他系统损害是否与药物相关，尤其是新的、严重的ADRs，提高对ADRs的认识，合理用药，做到早诊断，早治疗。

3 小 结

CRKP 是引起院内感染和社区获得性感染的重要条件致病菌，其耐药机制复杂且可在不同菌种及菌属之间水平传播，造成严重的院内交叉感染和耐药菌的扩散，ICU易出现CRKP的流行，应尽量规避其高危因素，如能做到患者之间的隔离[20]、及时控制并发症、改善患者基本情况、控制其他定植菌、减少有创操作、减少住院时间和频率、合理选择抗菌药物的种类且缩短疗程、对特定患者适当给予药物预防性治疗等，CRKP将不会大范围地流行和传播。