甲磺酸阿帕替尼致严重手足皮肤反应的药学监护及文献复习

何豆豆，郑小春

(1.江苏省盐城市第三人民医院药学科，江苏盐城 224000；2.浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院药学部，杭州 310014)

2014年10月，甲磺酸阿帕替尼片在中国上市，被国家药品监督管理局批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的治疗。该药高度选择性地作用于血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2)，强效抑制肿瘤血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。临床研究表明，甲磺酸阿帕替尼片对于化疗失败后的晚期胃癌患者具有明确的客观疗效和显著的生存获益[1]。然而，其药品不良反应(adverse drug reactions,ADRs)，尤其是严重的手足皮肤反应的发生同样应引起重视。在甲磺酸阿帕替尼片治疗胃癌的Ⅱ期临床研究中[2]，两组试验组(分别服用甲磺酸阿帕替尼片850 mg，qd或425 mg，bid)与安慰剂组手足皮肤反应的发生率分别为25.53%、45.65 %和4.17 %。一项关于阿帕替尼治疗胃腺癌或胃-食管交界处腺癌的Ⅲ期临床研究中，试验组有49例(27.84%) 患者出现手足皮肤反应[3]。本文通过介绍临床药师参与1例晚期胃癌患者服用甲磺酸阿帕替尼片后出现严重手足皮肤反应的治疗过程，探索针对甲磺酸阿帕替尼片ADRs开展药学监护的方法，为甲磺酸阿帕替尼片临床安全、合理用药提供参考。

1 病例资料

女性患者，68岁，身高137 cm，体质量45 kg。2018年3月无明显诱因出现进食困难，偶有反酸，查胃镜行病理活检。常规病理提示：贲门恶性肿瘤(低分化腺癌Ⅳ期)；肝脏、淋巴结转移；免疫组化染色结果：HER-2(-)。患者无饮酒、吸烟习惯，无药物、食物过敏史。患者家族中无肿瘤患者，其他无特殊。患者于2018-03-26行顺铂注射液(40 mg,d 1～d 2)+替吉奥胶囊(早2粒/晚3粒,d 1～d 14)化疗，出现Ⅳ度消化道反应。顺铂注射液和替吉奥胶囊减量化疗5个周期后，病情评估先缓解后稳定，但是消化道反应依然明显，更改为替吉奥胶囊单药维持化疗。考虑患者经多线治疗，且体力状况(performance status，PS)一般，PS评分3分，停止化疗，末次化疗时间为2019-01-01，疗效评估为疾病进展。2019-01-15患者开始口服甲磺酸阿帕替尼片(商品名 艾坦，规格: 0.25 g/片，江苏恒瑞医药股份有限公司)0.25 g，qd治疗，期间未服用其他任何药物。

2 甲磺酸阿帕替尼片致手足皮肤反应的表现及药学监护

2.1 甲磺酸阿帕替尼片致手足皮肤反应的表现 2019-02-25(约服药6周后)患者在家中出现双手脱皮，未予重视，继续服用药物。10 d后双手脱皮逐渐加重，肢端麻木伴疼痛加重，影响日常生活。2019-03-05以“胃癌、手足皮肤反应”收治入浙江省人民医院肿瘤内科。

患者本次入院PS差，PS评分为3分，轮椅推入院。入院查体：体温39.1 ℃，心率100次/min，呼吸频率18次/min，血压120/86 mm Hg，神志清，精神极软，慢性病容，恶病质，贫血貌。浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音清，心律齐，全腹未及压痛及反跳痛，墨菲氏征阴性，肠鸣音正常，双下肢无水肿，其他无特殊。血细胞分析、肝肾功能、电解质、血糖均正常。入院诊断：(1)贲门恶性肿瘤(低分化腺癌Ⅳ期)，肝继发恶性肿瘤，胃淋巴结继发恶性肿瘤；(2)手足皮肤反应。手部出现脱皮，伴脓性分泌，部分结痂，部分色素沉着(见图 1A)，伴随疼痛，日常家务活动受限。

图1 患者口服甲磺酸阿帕替尼片 后出现的手部皮肤反应Figure 1 Hand skin reactions of the patient after oral administration of apatinib mesylate tablets A：治疗前；B：治疗5 d后

2.2 药学监护

2.2.1 停药处理 目前尚无临床试验专门研究手足皮肤反应的治疗，该病的治疗通常基于临床经验、专家共识和当地指南[4-6]。McLellan等[7]总结了手足皮肤反应的诊断、预防和管理的实用建议，见表1。

根据表1标准，患者为3级手足皮肤反应，须暂停用药，直到手足皮肤反应降为1级或0级(症状消失)，患者才可以原剂量继续用药。若ADRs未复发，可尝试上调剂量。如果手足皮肤反应再次出现，治疗可能需要再次中止最少7 d，进一步减少剂量或永久停药。

2.2.2 对症处理 给予含皮质类固醇类成分的莫米松乳膏抗炎处理，并局部使用尿素乳膏润湿皮肤。

2.2.3 健康宣教 建议患者穿舒适、宽松的衣物和鞋子，防止足部受压，避免接触过冷或过热的水，避免接触化学洗涤用品，以免刺激皮肤，造成局部外伤。嘱咐患者手足都应避免阳光暴晒， 避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦，避免压力式剧烈运动，避免进食辛辣、刺激性食物。经常与患者沟通，解答疑惑，使其保持情绪稳定。向患者详细介绍甲磺酸阿帕替尼片服用过程中可能出现的ADRs，并让患者了解ADRs出现的时间、程度及应对措施。

表1 手足皮肤反应分级标准和防治建议[7-8]Table 1 Grading criteria for hand-foot skin reactions and prevention and treatment recommendations[7-8]

2.3 结局及转归 患者经停药对症处理5 d后症状得到控制，手足皮肤反应好转(见图 1B)。由于患者胃癌多次靶向化疗后体力耐受情况差，予以出院，回到当地医院姑息治疗。

2.4 关联性评价 本例患者甲磺酸阿帕替尼片口服剂量为250 mg/d，手足皮肤反应发生在用药第6周，临床表现为双手脱皮，患者返院时已用药7周，手部脱皮伴黄色脓性分泌，部分结痂，部分色素沉着。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，对手足皮肤反应ADRs与甲磺酸阿帕替尼片进行关联性评价：(1)手足皮肤反应在服用甲磺酸阿帕替尼片6周后出现，存在时间相关性；(2)甲磺酸阿帕替尼片致手足皮肤反应已有相关报道[2-3]；(3)该患者出现手足皮肤反应后立即停用甲磺酸阿帕替尼片，给予对症治疗后迅速好转；(4)患者因胃癌多次靶向化疗后体力耐受情况差，没有再次用药；(5)手足皮肤反应无法用患者病情的进展、其他治疗来解释。因替吉奥胶囊停药时间较长，因此甲磺酸阿帕替尼片与手足皮肤反应的关联性评价为“很可能”。

3 讨 论

抗肿瘤血管生成靶向药物较传统化疗药物ADRs少、耐受性好，严重毒性反应发生率低，但致死性毒性反应仍然存在。甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研制的小分子靶向药，为晚期胃癌患者提供了新的选择。但胃癌患者多线治疗后一般状况不佳，身体耐受性差，出现各种ADRs的概率增加。手足皮肤反应会引起患者情绪压抑，从而影响患者的日常活动和生活质量，引起患者用药依从性下降，导致减量甚至停药，影响治疗效果及生存期。因此，预防和治疗药物引起的手足皮肤反应对提高患者的生活质量具有重要意义。

3.1 手足皮肤反应的临床特点 手足皮肤反应的临床表现为影响手和(或)足部皮肤的一系列症状，通常出现在服药后2～3周[9]，典型表现为手足皮肤(以掌面为主)出现热、痛、红斑性肿胀、脱皮，感觉异常(针刺感、热敏感、麻木感、烧灼感、麻刺感等)，有时红斑也会出现在指端、甲周，皮损还常伴有角化过度和脱屑。在温暖、受压环境中加剧，可发展为皮肤爆裂、溃疡等，受力区症状往往更严重。严重者伴有黄色浆液性渗出和剧烈疼痛，足部皮损严重时患者可出现跛行及行走困难，影响日常生活。上述手足皮肤反应症状经常同时或接连出现，在整个疗程中症状具有剂量依赖性，常在停药后迅速缓解并恢复。

3.2 手足皮肤反应的发生机制和处理原则 抗肿瘤靶向药物引发的手足皮肤反应的确切机制尚不明确。可能通过作用于汗腺导管上皮的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)介导汗腺的损伤，导致过量的药物残留在皮肤组织中引发黏膜损伤，从而引发皮肤炎性反应[10]。甲磺酸阿帕替尼片同时抑制VEGF和PDGFR，诱导毛细血管损伤。当手足承受较多机械压力和摩擦力(如行走、洗手或其他日常活动)时，可进一步加剧毛细血管损伤[11]。汗腺遍布全身皮肤，以手掌、足底部最多[12]。汗液主要成分是水、尿素等，有湿润、保护皮肤等作用。用药后手足外分泌腺药物浓度积累[13]，汗腺管受损，湿润和保护皮肤的功能受损。也有研究者认为手足皮肤反应可能与环氧化酶过度表达介导的炎性反应有关，亦可能与手、足部的丰富血运、局部压力、较高温度及手掌双氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性降低有关[14]。手足皮肤反应的处理原则见表1。

3.3 患者教育 由于甲磺酸阿帕替尼片是一种口服药物，患者通常会在家中服用，而不是在医务人员的直接监督下服用，因此，患者应接受有关用药后出现手足皮肤反应风险的教育，尽早发现症状，以便采取适当措施减少其对日常生活的影响。临床药师应为患者提供相关的书面材料，以便患者日后参考。关于手足皮肤反应的早期症状和体征的图解小册子可鼓励患者积极预防、发现和控制相关症状。应鼓励患者与临床药师多交流，在治疗的第一周进行临床评估(面对面或通过电话)，并在治疗后定期进行评估，如在服用甲磺酸阿帕替尼片治疗的前两个周期每1～2周进行一次评估，以确保及早发现手足皮肤症状[15]。

随着新的肿瘤靶向药物不断涌现，临床药师需关注药学前沿和治疗进展，掌握有关新药合理应用及ADRs方面的知识，为医师及患者提供信息支持和用药指导，做好药物知识宣教及ADRs监护，增加患者治疗依从性，提高药物治疗的安全性和有效性。甲磺酸阿帕替尼片致严重手足皮肤反应的相关风险因素尚不明确，故有必要开展进一步研究，更好地预防和治疗手足皮肤反应，为临床用药提供依据。