对一例使用环孢素治疗再生障碍性贫血患儿的药学监护

廖明昊，徐英宏，肇丽梅,*

(1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，沈阳 110016；2.中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004)

再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)是由多因素导致造血干细胞数量减少和(或)功能障碍引起的骨髓造血细胞减少和外周血血细胞减少的疾病[1]，是儿童群体常见且严重的血液病之一。环孢素在AA患儿中应用普遍，而且需长期用药。环孢素治疗窗窄，个体差异大，为保障用药安全性及有效性，需常规监测血药浓度。

本文以1例重型再生障碍性贫血(severe aplastic anemia,SAA)患者为例，报道临床药师以治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)为切入点开展药学监护，以期为临床药师提供参考。

1 病例资料

患儿，女，9岁，身高140 cm，体质量45 kg。主因“确诊急性获得性SAA 1年”，为行异基因造血干细胞移植入住中国医科大学附属盛京医院。患儿近来无发热，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，食欲、睡眠尚可，大小便正常，近期体质量无明显变化，无外伤或手术史，否认传染病史，有输血史。患儿住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

2 药学监护

2.1 环孢素血药浓度监测 患儿于入院第24天(d 24)开始静脉滴注环孢素进行抗排斥治疗，治疗剂量由65 mg，q12 h逐步增加至80 mg，q12 h，期间血药浓度维持在300～500 ng/ml范围内。环孢素血药浓度与用药日剂量变化见图2。根据《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》[2]，环孢素治疗AA的有效血药浓度个体差异大，治疗窗窄，一般儿童目标血药浓度(谷浓度)为100～150 ng/ml。

环孢素静脉滴注给药30 d后，患儿出院，改为口服环孢素早100 mg，晚75 mg，q12 h。患儿出院后定期于门诊复查并监测环孢素血药浓度。患儿出院后d 4～d 41环孢素日剂量已由175 mg逐步增加至225 mg，而期间7次环孢素血药浓度监测结果均低于100 ng/ml。

2.2 血药浓度异常的分析 由于患儿出院后环孢素血药浓度持续1个多月未达到有效浓度，临床药师结合患儿治疗方案调整情况对该患儿TDM结果进行分析：(1)患儿环孢素血药浓度持续低下始于出院后给药方式由ivgtt改为po；(2)患儿环孢素用药日剂量增加，血药浓度却持续下降，可能因合并用药对环孢素的代谢产生影响、饮食因素影响及患儿用药依从性不佳。

患儿在住院期间联用更昔洛韦、泊沙康唑、美罗培南、复方磺胺甲唑等药物预防感染。值得注意的是，更昔洛韦与泊沙康唑可引起环孢素血药浓度上升，复方磺胺甲唑可引起环孢素血药浓度降低，其中甲氧苄啶成分能增加肾毒性风险[3-4]，联合用药期间应密切监测患儿环孢素血药浓度与肾功能情况。患儿服用环孢素期间联用复方磺胺甲唑40 d，联用期间环孢素由ivgtt改为po，药物体内代谢容易受到影响，联合用药可能是造成环孢素血药浓度降低的原因之一。但结合血药浓度显著降低的情况，推测药物相互作用并不是引起环孢素血药浓度过低的主要原因，血药浓度过低的主要原因为依从性不佳的可能性更大。对此，临床药师采用随访的方式详细了解患儿情况。

2.3 随访及用药教育 临床药师通过院内病历系统发现该患儿血药浓度多次异常的情况。针对该情况，临床药师于该患儿出院后d 41对其监护人进行电话随访，并在出院后d 46患儿来院复查时进行了面对面的用药教育。经反复询问了解状况，并请监护人与患儿沟通，最终得知该患儿通过假装吞咽的方式隐瞒家长，间断性未服药，导致出院后环孢素血药浓度持续偏低。对此，临床药师对患儿及其家长进行用药辅导及教育：(1)阐述药物治疗的必要性，血药浓度不达标将影响免疫抑制剂疗效，导致治疗效果不佳；(2)交代药物的服用时间、用法用量及注意事项；(3)建立日记卡，监督患儿按时按量服药，并关注药品不良反应(ADRs)，嘱其定期返院复查血药浓度、血常规及肝肾功能。

经本次干预后，临床药师继续关注该患儿环孢素血药浓度监测结果。结果血药浓度基本在有效浓度范围内，其间仅一次血药浓度监测结果<40 ng/ml，经随访确认，血药浓度降低可能为患儿按医嘱调整环孢素用药剂量由250 mg/d至150 mg/d，且未达到稳态浓度所导致。督促患儿按医嘱及时调整剂量后，密切监测环孢素血药浓度，患儿之后1个月内4次监测结果均显示血药浓度恢复到正常水平。

3 讨 论

环孢素作为特异性较强的免疫抑制剂，可调节失衡的T淋巴细胞亚群，使其功能恢复正常， 纠正AA患者的免疫紊乱，平衡机体的免疫状态[5]，是AA的基础治疗药物。环孢素与多种药物存在药物间的相互作用，血药浓度会受到一定影响[3-4]。本例患儿服用环孢素以预防造血干细胞移植术后的移植物抗宿主反应。但环孢素治疗窗窄、毒副作用大且价格昂贵，需要长期坚持服用，容易造成患者依从性不佳和ADRs，特别是在儿童患者群体内，TDM、随访及用药教育十分重要[6]。TDM是用药依从性判定的重要手段之一。本例患儿的药学监护始终以TDM为线索，通过把握患儿的血药浓度水平及变化可以从一定程度上判断患儿服用环孢素治疗是否安全、有效，且临床药师能够从中发现患儿用药依从性差等问题并及时进行干预。

图2 患儿环孢素血药浓度与用药日剂量变化Dn:住院第n天；An:出院第n天;○：血药浓度；●：日剂量

对于患慢性疾病的患者，出院后的复查时间不固定、在医院停留时间较短等诸多因素均限制了临床药师对其出院后的随访途径，因此实际工作中药师通常采用比较方便且易于实施的电话随访方式对患者进行干预，但随访效果往往不及面对面的沟通，且患者易产生抵触心理。针对本例患儿，临床药师初次采用电话随访详细询问患儿情况，并在下一次门诊复查时以面谈的方式对患儿及其家属进行用药教育，更有效地引起了患儿家属的重视，及时纠正患儿不规范用药，对患儿的治疗和早日康复有积极作用。

该患儿为SAA，经历了长期住院、复杂的免疫抑制及抗感染治疗及化疗过程，且偶有呕吐等ADRs，治疗期间特别是住院期间用药过于复杂，药品种类多、数量大，患儿心理及生理压力过大，影响到患儿服药依从性，而其家属对患儿服药未足够重视和监督，导致患儿环孢素血药浓度低下，可见对儿童患者应进行重点关注及教育。在对儿童患者进行干预时应注意使用恰当的方法，未成年人心智尚未成熟，对其监护者进行用药教育以引起足够的重视，效果更加显著。应建议患儿家属严格监督患儿服药全过程、关注患儿TDM结果，在结果异常时及时配合医务人员询问患儿以查找原因，对患儿服药采用激励法效果更佳。儿童患者是特殊群体，其身心都处于发育阶段，依从性易受多种因素影响，更依赖于家人的关心及临床药师的指导。