逍遥散联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型乙肝后肝硬化代偿期30例临床研究

葛冰景 肖铁刚 周 薏 王雁翔 傅志泉 阙任烨

（上海中医药大学附属上海市中西医结合医院，上海200082）

肝硬化作为一种全球性常见疾病，常常是多种慢性肝脏疾病的共同结局，被视为人类健康的主要“杀手”。目前认为，肝硬化代偿期的患者若能接受及时有效规范的治疗措施，尚有发生逆转的可能性。一旦进入失代偿期，则可能会发生消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症，甚至可发展为肝癌，严重危害患者的生命安全[1-2]。因此，如何能够在肝硬化早期进行有效干预，是治疗肝硬化患者和改善其预后的一个重要问题。目前临床上抗病毒治疗仍是乙肝后肝硬化的主要治疗方案。中医临床实践发现肝郁脾虚证型在乙肝后肝硬化代偿期患者中较为多见，而针对这一时期进行有效的规范化治疗能够取得较好的效果。逍遥散是中医学“疏肝健脾”的经典名方，由四逆散及当归芍药散化裁而成，在临床上常用于慢性肝病的治疗。近年来，笔者采用逍遥散配合常规西药治疗乙肝后肝硬化代偿期患者30例，疗效较好，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究所有病例均来源于2018年1月至2019年12月就诊于我院脾胃病科病房或门诊的患者，共72例，通过SPSS 23.0统计软件采用随机数字表法按照1∶1原则随机分为2组。治疗组36例，因失访脱落6例，实际纳入30例：男22例，女8例；年龄24～68岁，平均年龄（43.0±11.9）岁；平均病程（14.5±3.4）个月；病情分级均属Child-Pugh A级。对照组36例，失访脱落3例，实际纳入33例：男22例，女11例；年 龄26～65岁，平 均 年 龄（42.9±11.5）岁；平均病程（13.8±4.1）个月；病情分级均属Child-Pugh A级。2组患者一般资料比较无统计学差异（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2015年中华医学会感染病学分会、肝病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中符合乙型肝炎肝硬化诊断标准并且病毒呈活动性复制患者。（1）符合乙肝后肝硬化诊断：符合慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成；（2）符合代偿期肝硬化诊断：一般属Child-Pugh A级；可有食欲不振，腹水，乏力，恶心，腹泻，厌油腻，腹胀，肝脾轻度肿大，血管痣，肝区不适；无食管胃底静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等并发症。

1.2.2 中医诊断标准 参照1997年版《中药新药临床研究指导原则》[4]及2011年版《肝硬化中西医结合诊疗共识》[5]制定肝郁脾虚证诊断标准。主症：胁肋胀痛、腹胀、食少纳呆、便溏不爽。次症：情绪抑郁或急躁易怒，善太息，肠鸣矢气，腹痛即泄或泄后痛减，舌苔白腻，脉弦或细。具备主症3项（胁肋胀痛必备），或主症2项（胁肋胀痛必备）+次症2项，即可诊断。

1.3 纳入标准 （1）符合西医诊断标准及中医证候诊断标准；（2）年龄18～65岁之间，男女不限；（3）HBV DNA>10^4copies/mL；（4）谷丙转氨酶、谷草转氨酶<10倍正常上限，总胆红素<2倍正常上限；⑸自愿参加病例观察，依从性好，能够配合治疗并能按时复诊的患者。

1.4 排除标准 （1）其他原因所致的肝硬化；（2）合并深度肝昏迷、重型肝炎、原发性肝癌和其他恶性肿瘤者；（3）并发肝性脑病、自发性腹膜炎，感染或上消化道出血的肝硬化失代偿期；（4）合并心、肺、肾、内分泌、血液代谢等严重原发病及精神病患者；（5）孕妇、哺乳期妇女或应用雌激素者；（6）过敏体质或对多种药物过敏者；（7）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或数据不全等影响疗效或安全性判断者。

2 治疗方法

2.1 对照组 给予口服恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司生产，规格：0.5 mg×28粒，批号：H20100019），每日1次，每次1片，空腹服用。

2.2 治疗组 在对照组基础上加服中药逍遥散。药物组成：柴胡15 g，当归15 g，白芍15 g，白术15 g，茯苓15 g，生姜15 g，薄荷6 g，炙甘草6 g。每日1剂，水煎取300 mL，分早晚2次口服，每次150 mL。

注意事项：在入组后，若患者发生肝功能指标值超过正常值上限2倍或以上的情况，可给保肝降酶等对症治疗。如病情进一步发展，出现肝硬化失代偿期的任意一种并发症则立即退出本次试验，并及时给予处理。

2组患者观察周期皆为6个月，疗程结束后，凡是不符合停止抗病毒治疗指征的患者仍使用原方案继续进行抗病毒治疗，停药标准则按《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中的要求执行。

3 疗效观察

3.1 观察指标

3.1.1 中医证候积分 胁肋胀痛、纳差、腹胀、便溏不爽、恶心呕吐等主症按无、轻、中、重分别计为0、2、4、6分；烦躁抑郁、倦怠乏力、多思多虑、因郁加重、善太息等次症按无、轻、中、重分别计为0、1、2、3分。主症、次症积分之和即为中医证候总积分，2组分别于治疗前、后各记录1次，并比较积分改善情况。

3.1.2 肝功能指标 分别于治疗前后对2组患者行肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰转肽酶（γ-GT）]检测，评估其指标改善情况。

3.1.3 病毒病原学指标 分别于治疗前后检测2组患者乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）阴转率情况。

3.1.4 安全指标及不良事件 检测2组患者治疗前及治疗后血、尿、粪常规，肾功能和心电图情况，同时观察不良事件发生率及严重程度。

3.2 疗效评定标准

3.2.1 中医证候疗效评定标准 参考文献[6]制定：先采用尼莫地平法计算疗效指数，然后依据疗效指数改善率计算中医证候疗效。临床痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数<95%；有效：30%≤疗效指数<70%；无效：疗效指数<30%。附：疗效指数＝（治疗前总积分—治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。

3.2.2 病毒免疫学水平疗效评定标准 显效：治疗前HBV-DNA载量>1 000 copies/mL，治疗后HBVDNA检测不到或<1 000 copies/mL；有效：治疗前后HBV-DNA载量均>1 000 copies/mL，但治疗后病毒载量较治疗前下降水平≥2log10 copies/mL；无效：治疗前后HBV-DNA载量均>1 000copies/mL，治疗后HBV-DNA下降幅度<2log10 copies/mL。其中HBsAg、HBeAg均以是否转阴为判断治疗是否有效的标准。

3.3 统计学方法 本研究所有数据采用SPSS 24.0软件包进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验或秩和检验，计数资料采用卡方检验，等级资料采用Mann-Whitney U检验，以P<0.05为有显著性差异。

3.4 治疗结果

3.4.1 2组中医证候疗效比较 治疗组30例，临床痊愈5例，显效14例，有效10例，无效1例，总有效率96.67%；对照组33例，临床痊愈2例，显效10例，有效14例，无效7例，总有效率78.79%。2组总有效率比较具有显著性差异（P<0.05），治疗组中医证候疗效显著优于对照组。

3.4.2 2组中医证候积分比较 经秩和检验，2组治疗前各中医证候积分（主症和次症）之间均无统计学差异（P>0.05）；2组治疗前中医证候总积分无统计学差异（P>0.05）。2组治疗后各证候积分较前均有所好转，差异有统计学意义（P<0.05）。各项中医证候积分比较结果提示在改善烦躁抑郁、倦怠乏力、多思多虑、善太息方面，治疗组疗效优于对照组（P<0.05），而在改善其余各证候方面，2组无统计学差异（P>0.05）。详见表1。

表1 治疗组与对照组治疗后中医证候积分比较 单位：分

3.4.3 2组肝功能指标比较 因患者治疗前后ALT、AST、ALP、γ-GT各项指标无法同时满足正态性和方差齐性，故采用非参数检验，结果提示2组患者治疗前ALT、AST、ALP、γ-GT均无统计学差异（P>0.05），具有可比性。2组患者治疗后ALT、AST、ALP、γ-GT均较前明显下降（P<0.05）。2组间比较提示治疗后肝功能无显著性差异。详见表2。

表2 治疗组与对照组肝功能指标比较 单位：U/L

3.4.4 2组病毒免疫学水平疗效比较 治疗组30例，显效9例，有效6例，无效15例，总有效率50.0%；对照组33例，显效12例，有效5例，无效16例，总有效率51.5%。2组总有效率比较无统计学差异（P>0.05），说明2组病毒免疫学水平疗效均等。

3.4.5 2组乙肝五项比较 根据乙肝五项评价标准，治疗后2组患者均无HBsAg阴转。治疗组HBeAg阳性总例数24人，其中阴转12人，HBeAg阴转有效率50.00%；对照组HBeAg阳性总例数30人，其中阴转13人，HBeAg阴转有效率43.33%。2组HBeAg阴转率比较无统计学差异（P>0.05），说明2组患者HBeAg阴转疗效均等。

3.5 安全性评价 2组患者治疗前后血、尿、粪三大常规，肌酐，尿素氮水平检测均无统计学差异，且无明显不良反应发生。

4 讨论

在我国，以乙型病毒性肝炎为主的病毒性肝炎是引起肝硬化最常见的病因，严重影响着人类的健康。乙肝病毒（HBV）感染后疾病进展一般经过以下几个阶段：急性HBV感染—慢性HBV感染—慢性乙型肝炎（CHB）—肝硬化。在肝硬化阶段，一部分患者发展为肝细胞癌，一部分则出现肝衰竭。因此，在肝硬化代偿期甚至更早时即采取积极有效的干预措施，对延缓病情进展或提高患者生活质量及生存率具有极其重要的作用。目前，抗病毒治疗仍然是治疗慢性乙型肝炎及乙肝后肝硬化的关键措施。近年国际指南中治疗乙肝后肝硬化的一线治疗均推荐使用核苷酸类似物剂（NUCs），长期使用NUCs治疗可改善肝硬化患者的纤维化程度及肝功能[7]，从而阻断病情进展，减少乙肝后肝硬化患者的肝癌（HCC）发生率。恩替卡韦（Entecavir，ETV）为鸟嘌呤核苷类似物，其结构为环氧羟碳脱氧鸟苷，主要作用机理是通过抑制HBV-DNA聚合酶，从而能够抑制前基因RNA逆转录起到抗病毒效应，是目前我国治疗乙肝后肝硬化重要的抗病毒药物，其临床应用亦较为广泛[8]。

中医学并无肝硬化这一病名，依据本病临床表现，可将肝硬化代偿期归属于“胁痛”“积聚”范畴。肝司疏泄，主藏血，各种致病因素侵袭肝脏，引起肝脏疏泄职能不利，进而气行不畅，血运受阻，久之则气滞血瘀，不通则痛，不荣亦痛，故见胁肋疼痛。若肝气横逆乘脾，致使脾运失健，则水湿内停，土壅木郁，肝脾皆病。病延日久，牵连及肾，因肾主水，若肾病则开阖不利，水湿停聚，加剧胀满等临床表现。肝硬化发病早期病位常常在肝，随着病情的不断恶化与进展，最终使脾肾受累。其病理因素一般为气滞、血瘀、水湿，且三者往往互为因果，相互为病，致使病机错综复杂，因此肝硬化一旦到晚期则殊难治疗，预后较差。综上所述，临床上肝郁脾虚证在乙肝后肝硬化代偿期较为多见，而针对这一时期进行有效的规范化治疗多能取得较好效果。逍遥散出自宋代太医局编著的《太平惠民和剂局方》，是中医学“疏肝健脾”之经典名方，由四逆散及当归芍药散化裁而成，使肝郁可舒、脾虚可复、血虚可养、血脉可充、神明可安，同奏疏肝解郁、健脾和营之效。故可用于治疗肝郁脾虚型乙肝后肝硬化代偿期，且临床效果确切。

本研究通过临床随机对照的方法初步验证了逍遥散联合恩替卡韦对肝郁脾虚型乙肝后肝硬化代偿期患者的临床有效性和安全性。研究结果显示，逍遥散可显著改善患者烦躁抑郁、倦怠乏力、多思多虑、善太息等中医临床症状，且可显著提高中医证候疗效，说明在恩替卡韦抗病毒治疗基础上，加用中药逍遥散能够更好地改善患者的临床症状及生活质量。此外，2组患者在改善肝功能、乙肝五项、HBV-DNA水平等方面效果均等而无统计学差异，其原因可能与以下几方面有关：首先，乙肝后肝硬化病程较长，且需长期甚至终身服用抗病毒药物，而本次临床试验观察周期为6个月相对较短；其次，中药干预多是通过整体途径调整患者体内阴阳平衡，其起效周期相对较长；再次，本次研究纳入的患者中多数经治疗后指标恢复或基本接近正常，也可能导致2组患者无统计学差异。

综上所述，逍遥散作为临床上疏肝健脾的代表方剂，联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型乙肝后肝硬化代偿期具有较好的疗效，值得临床推广应用。下一步研究可着眼于逍遥散治疗肝硬化的可能作用机制，如对铁代谢平衡的调节及其调控途径的基础实验并进行功效拆方研究等，为研究逍遥散的药理作用及组方原理提供新思路。