复治菌阳肺结核治疗成功后对再次复发患者的治疗方案合理性探讨

张立杰 谢仕恒 宁宇佳 舒薇 刘宇红 杜建 高微微

复治肺结核不合理的治疗是耐药发生的主要因素之一[1-4]，我国从2008年至今开展了“十一五”、“十二五”和“十三五”重大传染病防治国家科技重大专项，设立了复治肺结核化学治疗新方案的研究。目的是要产出适合当前合理的复治肺结核新化疗方案，并要经过中远期的随访和验证。本课题已分析了复治菌阳肺结核治疗成功后，随访6年后复发患者的相关危险因素[5]，但没有具体分析和探讨每个复发患者治疗方案、药敏试验可靠性以及方案的合理性。本文此次重点探讨此方面内容，以便从中更具体的发现问题，吸取经验。

资料与方法

一、研究对象

2009年5至2012年5月“十一五”重大传染病防治国家科技重大专项“复治结核病治疗新方案研究”实施期间，国内22家结核病诊疗机构共治疗成功300例复治菌阳肺结核患者，选取其中经过6年(2013年3月-2019年3月)随访后再次复发的23例患者作为研究对象，从第1年至第6年每年再次复发患者分别为9例、6例、6例、1例、1例和0例(共23例)。

患者纳入标准：(1)第1～2次复治肺结核(即首次复治和二次复治)；(2)菌阳(涂阳培阳、涂阳培阴或涂阴培阳)；(3)肺内有活动性结核病变；(4)年龄≥18岁，≤65岁的患者；(5)肝肾功能及血尿常规检查正常；(6)无青光眼和精神异常，无癫痫者，非孕妇，无长期使用免疫抑制药，糖尿病无并发症；(7)已签署知情同意书；(8)经项目小组讨论，结合患者综合情况同意纳入本项目治疗。

患者排除标准：(1)肺结核并发活动性肺外结核者；(2)非结核分枝杆菌肺病(NTM)；(3)涂阳培阴者；(4)对任何一种(一线)抗结核药物产生超敏反应者；(5)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示为耐多药结核病(MDR-TB)或广泛耐药结核病(XDR-TB)者；(6)妊娠、长期嗜酒者，以及并发急慢性肝炎、矽肺、中重度贫血或血液病、肺原性心脏病、呼吸衰竭和心力衰竭、胃溃疡、肝硬化、HIV感染和(或)AIDS、免疫性疾病、恶性肿瘤、代谢性疾病、糖尿病并发症、青光眼等眼病者。

二、研究方法

采取回顾性研究方法，以临床和细菌学复发为研究结局。随访方式为患者纳入单位人员每年至少对每例治疗成功患者进行1次复查，复查内容包括胸部影像学检查和痰分枝杆菌检测(连续查痰抗酸染色涂片3次，痰罗氏培养和药敏试验1次)。根据复发结果将其分为再次复发组[以下简称“复发组”23例，占7.7%(23/300)]与未复发组[277例，占92.3%(277/300)]，比较复发与未复发两组患者在性别、年龄、是否合并糖尿病、复治不同类型和复治次数，差异均无统计学意义(P值>0.05)，两组临床资料具有可比性[5](见表1)。

表1 复发组与未复发组患者的一般资料

三、判断标准和定义

1.影像学评价指标和细菌学检查分别见2005年版中华医学会编著的《临床诊疗指南：结核病分册》[6]和《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》制定的标准[7]。

2.相关定义：1)再次复发是指此次复治成功后，连续随访，期间每年进行胸片和痰标本复查，痰菌(涂片或培养)出现阳性、同时胸片(或胸部CT扫描)出现新病灶或原有病灶增多、增大，并除外其他肺部疾病的患者，即判定为再次复发。2)未复发是指此次复治成功后，连续随访，期间每年进行胸片复查，显示病灶稳定，未见新病灶，痰涂片和痰培养检测结果均为阴性。3)此次复治方案包括优化方案(高剂量、长疗程、个体化)和复治标准化方案[4]。4)既往(此次治疗前)累计用药时间是指初治与部分复治(首次复治)时使用一线抗结核药物治疗的时间之和(不包含此次复治的用药时间)。5)本文药敏试验不可靠或不合逻辑是指复治患者本次治疗前和本次治疗后的再次复发患者，其药敏试验前后不一致[如本次治疗前为异烟肼(H)单耐药，治疗后再次复发时药敏试验变为利福平(R)单耐药，而H又变为敏感]或既往长时间治疗过(至少6个月以上用过此药)药敏试验仍敏感，根据药敏试验重复治疗仍再次复发的病例。6)化疗方案不合理是指新复治方案强化期没有有效的至少4种敏感药，继续期没有有效的至少3种敏感药，或药敏试验已提示有耐药[如H耐药或R耐药或链霉素(S)耐药等]但此次复治方案仍用耐药的药物。7)单耐药和多耐药定义详见文献[8]。

四、统计学处理

本研究采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以率或构成比(%)描述，比较时采用χ2检验或确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、复发组与未复发组患者的既往治疗时间比较

复发组和未复发组患者既往累计治疗时间≥6个月的分别有18例(78.3%，18/23)和147例(53.1%，147/277)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.446，P=0.020)(见表2)。

表2 复发与未复发组患者既往累计治疗时间的比较

二、复发组既往治疗时间与本次复治前药敏试验相关性

23例复发组患者中，药敏试验结果显示本次复治前(既往累计治疗用药史)用药时间越长，药敏试验结果没有反应出相匹配的耐药品种越多或耐药越明显或越严重，如患者(编号20),既往治疗时间达到26个月，但药敏试验全部敏感；患者编号1既往间断累计治疗40个月，药敏试验仅对E耐药(见表3。)

表3 复发组23例患者临床治疗详细资料

三、复发组患者本次治疗前后药敏试验结果的比较

23例复发组患者在本次治疗前和本次治疗后出现药敏试验结果不一致，其中部分患者出现耐药演变不合逻辑的现象，如患者(编号17)本次治疗前药敏试验对利福平耐药，治疗后药敏结果变为利福平敏感而异烟肼耐药；患者(编号18)本次治疗前药敏试验对异烟肼耐药，治疗后再次复发异烟肼药敏结果变为敏感；类似现象如患者(编号16、21和22)(见表4)。

表4 复发组患者本次治疗前后药敏试验不合逻辑现象

四、复发组患者本次治疗方案对复发的影响

患者编号3、9和17既往治疗时间超过6个月，同时治疗前药敏显示利福平耐药，但本次治疗没有考虑两者因素(①既往用药史，②未按利福平耐药处理(见表3)。复发组患者中本次治疗前药敏试验结果显示基本敏感的患者共为8例，见患者编号：2、4、6、10、15、20、22和23，这8例按照药敏试验结果提示方案应均为“合理”，但治疗后最终均复发(见表5)。

表5 本次治疗前药敏试验结果为基本敏感患者

讨 论

本研究基于“十一五”国家重大科技专项复治肺结核新方案的研究，对治疗成功患者开展远期6年随访，对再次复发病例(23例)不断地总结经验和教训，特别是对再次复发患者的化疗方案、既往累计治疗时间和药敏试验结果的可靠性进行深入探讨。以往对此三方面的内容没有细致分析过。

本研究得出：完成治疗后随访6年的数据表明，复发组患者既往累计用药时间≥6个月的分别有18例(78.3%，18/23)和147例(53.1%，147/277)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.446，P=0.020)。此前本项目的研究已证明，既往累计用药时间≥7个月、且复治时再次使用相同药物，是导致再次复发的因素之一[5]。本研究在此基础上更进一步分析了既往治疗时间≥6个月复治患者是再次复发的因素之一，再次证实了反复用药时间越长，结核分枝杆菌对药物的敏感性就会越低，耐药发生率越高[9-10]。在复治时再次使用相同药物，再次复发的可能性就会更高。

可靠的药敏试验能够启动有效的治疗方案以改善疗效，控制肺结核的传播[11-12]。复治肺结核患者开始治疗时的耐药情况是患者再次复发的因素之一[5]。本研究在比较复发组患者治疗前和治疗后药敏试验结果时发现，利福平和异烟肼药敏试验不合逻辑现象(见患者编号17和18)，这表明药敏试验结果并不完全准确。世卫组织建议在制定复治化疗方案时，临床医生要严格参照有质量保证的利福平或异烟肼的药敏试验结果，但其他抗结核药物的药敏结果视情况进行参考[13]。本课题在“十一五”期间使用传统药敏试验为主，如今的分子药敏试验可以显著缩短获得耐药结果的时间[14-16]，且Xpert MTB/RIF检测利福平耐药的灵敏度和特异度分别为100%(10/10)和96.7%(160/165)，可更好的为指导肺结核患者用药提供依据[17]。有条件的地区常规开展分子和传统表型药敏试验检测，要密切结合临床既往用药情况，每例患者要具体分析，才能确保达到有效的治疗效果。

本次治疗前复发组患者药敏试验结果显示基本敏感的患者共为8例，见患者编号：2、4、6、10、15、20、22和23，如按照此药敏试验，这8例应该方案均为合理，但患者最终全部复发，提示药敏试验的可靠性存在不确定性。同时，患者编号4、10、15和20既往治疗时间最短的11个月，最长达26个月，但本次治疗前药敏试验结果都为“敏感”，且经过本次治疗后，仍有患者(编号15)药敏结果显示“敏感”。结合本研究已证实的既往治疗时间≥6个月是复治患者再次复发的因素之一，这种“敏感”结果的解释需要谨慎，因为相当一部分受试菌株可能不是真正敏感的；如不结合患者的临床实际情况去仔细分析，不可靠的药敏试验将会给临床医生带来很大误导，临床医生根据不可靠的“药敏”，就会制定出不可靠的治疗方案，导致患者再次复发可能。

本次研究存在一定的局限性和不足。如遇到既往用药史与药敏试验结果不相符等不和逻辑的现象，没有进行深入关注和再次验证。当然这23例复发病例也有可能有少部分或极少部分再次被新的结核菌感染的可能[18]或为非结核分枝杆菌肺病，但已无从验证，这是本文存在的一个缺陷。这需要今后保留第一次患病菌株，再次复发后可以通过菌株的验证方可获得是否再次感染可能。

通过本文分析和探讨，对临床医生提示药敏试验要密切结合临床实际，参考患者的既往用药史很重要，对药敏试验出现不合逻辑的情况，需要主动与实验室人员进行沟通，并做进一步验证。有条件的地区或科研病例应保留菌株，以便追踪观察更有说服力。