急性脑梗死后并发卒中相关性肺炎的危险因素分析

赵玥铭 袁媛 谭焰 王丽 张静

人口老龄化已成为全球性社会问题。相对年轻人而言，老年人更易发生脑血管疾病。随着社会发展、饮食结构、生活方式等改变，急性脑梗死已成为我国老年人高死亡率的疾病之一。由于卒中后患者免疫力降低，卒中相关性肺炎(stroke-associated pneumonia , SAP)成为急性脑梗死患者最常见的合并症之一，发病率约为2.4%-47%[1-2]，也是急性卒中患者病死的主要原因之一。老年患者因基础疾病导致吞咽反射障碍、呼吸肌力量减退、膈肌功能下降、肺弹性减弱、肺功能下降、咳痰能力下降和咳嗽反应力下降等，发生急性脑梗死后更易导致SAP的发生[3-5]。

资料与方法

一、研究对象

收集2004年8月至2019年6月于南京市第一医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者。诊断标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》。纳入标准：(1)发病72小时之内入院；(2)年龄≥18岁；(3)如果为复发性脑梗死，发病前改良Rankin量表(modified RankinScale，mRS)评分≤2分；(4)通过计算机断层扫描或磁共振成像确诊为急性缺血性卒中。排除标准：(1)医源性或颅脑创伤并发脑梗死；(2)合并其他颅内病变(如硬膜下血肿、颅内肿瘤)、严重痴呆；(3)无症状性脑梗死；(4)患有影响肢体功能的骨关节疾病；(5)脑梗死发病前合并感染；(6)任何恶性肿瘤、血液病、新发肺结核；(7)严重的多器官功能障碍；(8)近半年存在重大手术以及创伤；(9)近期一直使用糖皮质激素；(10)过去24小时内接受过抗生素治疗。

二、研究方法

1 研究分组

本研究为回顾性分析，共纳入479人，男性309人(64.51%)，女性170人(35.49)。参照SAP相关性肺炎的诊断标准，将患者分别按有SAP和无SAP组，且在发生SAP的患者中再次分为死亡组与存活组。分析各组患者的临床资料，探索SAP的相关因素。

参考2015年共识声明推荐的SAP诊断标准，以下3项至少具备1项：(1)发热(体温>38℃)，且无其他明确原因；(2)白细胞计数减少(<4×109/L)或增多(>12×109/L)；(3)对于年龄≥70岁的老年人，没有其他明确原因而出现意识改变。同时以下4项至少具备2项：(1)新出现的脓性痰，或过去24 h内痰液性状改变，或呼吸道分泌物增多，或吸痰次数增加；(2)新出现的咳嗽或呼吸困难或呼吸频率增快(>25次/min)，或原有症状加 重；(3)胸部听诊闻及湿啰音、爆裂音或支气管呼吸音；(4)气体交换功能下降，例如氧饱和度下降(氧合指数≤240)或氧需求量增加。同时连续≥2次胸部X片，具备以下至少1项：新出现或进展性的持续 存在的肺部浸润、实变或空洞。

2 观测指标

记录患者整个住院过程：咳痰性质及量、发热、肺部啰音、痰培养、留置胃管、气管插管或切开、呼吸机辅助呼吸、胸部X线检查、胸部CT检查、血常规、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、肝功能、肾功能、电解质、血脂。我们同时将患者按A2DS2评分分组。A2DS2：①年龄≥75岁为1分；②心房纤颤病史为1分；③吞咽困难为2分；④男性患者为 1分；⑤美国国立卫生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale, NIHSS)评分为0～4分者为1分，5～15分者为3分，≥16分者为5分。总分为10分。我们将其分为四组：1)10～8分；2)7～5分；3)4～2分；4)1～0分。

三、统计学方法

计量资料采用均数±标准差表示，计数资料选择频数(百分比)进行描述，分别选择t检验对基线资料描述分析(Table1)。使用Logistic回归分析对SAP发生的危险因素进行单因素分析,回归分析的赋值情况(见表2)，并选择有意义的单因素变量纳入多因素Logistic回归分析中，纳入变量的标准为P<0.05(见表3)。选择发生SAP的患者，探究死亡发生的危险因素，用t检验分析发生SAP患者的基线资料(见表4)。使用logistic回归分析死亡发生的危险因素，赋值情况(见表5)，进行单因素分析以及选择有意义的单因素变量纳入多因素Logistic回归分析中，纳入变量的标准为P<0.05(见表6)。预测发生SAP的A2DS2的ROC曲线，AUC=0.791 图1)。使用软件SPSS 19.0。

结 果

一、基线资料

研究期间，我们选取了符合急性脑梗死、SAP入组条件，并符合排除标准的病人239例。同时选取符合急性脑梗死入组条件，并符合排除标准的病人240例作为对照组，基线资料见表1。

与无SAP组相比，SAP组年龄更大，入院时NHISS评分更高，患冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房纤颤、发声障碍、意识障碍、吞咽困难、呕吐的比例更高，接受气管切开或气管插管，胃管和肠内营养治疗的比例更高。同时，SAP组患者比对照组有更高的高密度脂蛋白水平，而格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分、甘油三酯、血红蛋白水平更低(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患者基线资料

表2 与SAP发生相关的Logistic回归分析赋值表

所有SAP患者发热145例(61%)；咳嗽、咳脓性痰169例(71%)；肺部听诊可闻及啰音95例(40%)；胸部X线或CT检查阳性发现239例(100%)。人院24小时白细胞计数为(9.71±4.04)×109/L，中性粒细胞百分比为81.12%±54.42%。

所有SAP患者有至少做1次痰培养，培养出常见的细菌依次为：肺炎克雷伯杆菌29例患者(12%)；鲍曼不动杆菌9例(3.8%)；金黄色葡萄球菌7例(2.9%)；大肠埃希菌4例(1.7%)；铜绿假单胞菌3例(1.3%)。

A2DS2评分系统对SAP的预测能力：当预测SAP时，A2DS2评分的曲线下面积为0.791，在截止值为3.5时敏感度和特异性的总和最大化(敏感度=65.8%，特异性=79.9%)(图1)。

图1 A2DS2评分预测卒中后肺炎发生率的ROC分析图

二、多变量逻辑回归分析

入院时NHISS评分、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、心房纤颤、发声障碍、意识障碍、吞咽困难、肢体功能障碍、呕吐、既往吸烟史，接受气管切开或气管插管，胃管和肠内营养治疗、高密度脂蛋白和甘油三酯与SAP相关(P<0.05)。进一步多变量Logistic回归分析表明，意识障碍(OR=0.577，95%CI：0.190～1.751)，接受肠内营养治疗(OR=5.390，95%CI：1.430～20.380)，高中性粒细胞比例(OR=1.050，95%CI：1.010～1.079)和高C反应蛋白水平(OR=1.040，95%CI：1.010～1.070)与较高的SAP风险相关(见表3)。

表3 多因素Logistic回归模型分析SAP的独立危险因素

三、卒中后肺炎与病死率之间的关系

在SAP组患者中，按照死亡和存活分组的基线资料(见表4)。和存活组患者相比，死亡组患者入院时NHISS评分、A2DS2评分更高，有吞咽困难、意识障碍的患者更多，白细胞、血红蛋白、高密度脂蛋白水平更高。且入院时溶栓的病人死亡率相对更高，GCS评分更低(P<0.05)。

表4 SAP 死亡组与存活组基线资料

SAP组239名患者中有25名患者死亡，通过多变量Logistic回归分析表明，吞咽障碍(OR=0.158，95%CI：0.038～0.666)，入院时溶栓(OR=8.866，95%CI：2.610～30.151)和高血红蛋白(OR=1.028，95%CI：1.000～1.054)与较高的死亡风险相关(见表5、6)。

表5 SAP组死亡相关Logistic回归模型分析赋值表

表6 多因素Logistic回归模型分析死亡的独立危险因素

讨 论

既往的前瞻性观察研究已发现SAP患者病死率高，预后差[6]。且SAP是缺血性卒中患者预后不良和病死的独立预测因子[7]。同时有回顾性分析表明SAP是患者预后不良或院内病死的独立预测因子，且与患者住院期间病死和出院时生活自理能力差，独立相关。但亦有研究表明卒中后肺炎不是急性卒中患者发病预后不良的独立预测因子[8]。其存在争议。

本研究纳入了479例卒中患者，我们发现SAP是由多个危险因素协同导致，如NHISS评分、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史、心房纤颤、发声障碍、意识障碍、吞咽困难、呕吐、接受气管切开或气管插管，胃管和肠内营养治疗、白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯水平。

本研究痰培养示最常见的细菌依次为：肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌例、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌。与既往报道相类似[9-10]。误吸被认为是卒中相关性肺炎的重要原因之一，如发生则考虑口腔和鼻咽部的病原菌所致。患者发生急性脑梗死后其口腔内的菌群迅速发生改变，与正常人相比，急性脑梗塞患者口腔内定植的需氧革兰阴性杆菌较正常人显著增多。

NIHSS评分与SAP的发生和SAP患者病死显著相关，入院时中重度神经功能障碍的患者发生SAP的危险是轻度患者的3倍，提示NIHSS评分不仅可以作为急性脑梗死严重程度的衡量标准，还可以作为卒中相关性肺炎风险评估的一部分[11]。急性脑梗死可导致不同程度的吞咽困难，降低保护性呼吸反射，以及进食和饮水时呛咳所致的吸入性肺炎。以前有研究表明，NIHSS评分是卒中相关性肺炎的一个危险因素。NIHSS评分越高，SAP的可能性越大。原因是NIHSS评分高的患者往往意识水平降低或卧床，更易发生胃食管反流，导致吸入性肺炎。

意识障碍和SAP的发生和病死率密切相关，且可作为SAP的独立预测因子。急性脑梗死患者常存在意识障碍，生理功能显著减退，神经反射功能障碍，咽喉部肌肉的协调性不佳，导致胃肠液反流并发生误吸，同时呼吸道对异物的清理能力下降，均为造成患者发生SAP的重要因素。

营养支持的急性脑梗死患者SAP发生几率比非营养支持的患者高。其可能原因为：行营养支持的患者为神经系统症状更严重、NHISS评分更高、GCS评分更高。

入院时溶栓的患者病死率高于未溶栓患者。虽然溶栓治疗可以通过溶栓快速、直接地打开闭塞的血管，恢复血流，是急性脑梗死患者紧急治疗的最有效的干预手段，但不可避免地会增加缺血神经毒性，破坏血脑屏障，加重脑水肿和出血、再灌注损伤的可能。在机体免疫力低下的SAP患者中，这些因素可间接或直接导致死亡。这提示在溶栓治疗中需做好消毒工作，优化病房环境，做好术后护理，同时预防感染。

炎症标志物CRP与SAP及感染后死亡相关，这可能是由于更严重的SAP病例和更严重的急性脑梗死，导致炎症因子水平升高[12]。因此，这意味着CRP既可以作为SAP的诊断标志物，也预示SAP的严重程度和预后。在SAP患者中，CRP升高作为不良预后指标的提供了一种可能性，即早期通过治疗减少炎症和相关感染，从而降低SAP的发病率和死亡率。

本研究为单中心回顾性研究，也存在着一些不足。首先，作为回顾性研究，所有数据均来自患者的病历，在没有完整资料的情况下可以排除病例。仍存在选择偏倚的可能性。其次，我们有各种缺失的数值限制了随后创建的多元回归模型。另外，传统的原发性感染指标包括白细胞和中性粒细胞计数，但这些指标通常不能作为诊断标准，且易受其他多种因素干扰。

我们的单因素分析发现，NIHSS评分、GCS评分、A2DS2评分、既往冠心病史、房颤、呕吐、发声障碍、接受气管插管或气管切开、胃管治疗在SAP组和对照组之间存在差异，而多元分析结果不支持这些危险因素的预测价值。这种差异可能与纳入的病例数量较少有关，因此，需要更多的多中心、高质量、大样本量、充分跟踪的随机对照试验进一步验证。

综上所述，我们发现SAP是多因素介导的，意识障碍、中性粒细胞比例、CRP水平是SAP发生的独立危险因素，了解上述 SAP发生的相关危险因素，对提升临床医护人员对脑卒中患者SAP发生的预警意识，积极采取有针对性的防控和干预措施，尽可能降低患者SAP的发生，改善患者的临床结局，缩短住院日，减轻患者及医疗体系的经济负担具有重要意义。