红细胞分布宽度在呼吸系统疾病中的研究进展

刘燕玲 综述 阚璇 审校

红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)是反映红细胞体积异质性的参数，是血常规检测中的一项常规指标。RDW的正常参考范围约在11%-14%之间(新生儿在15.5%-20%之间[1])，受到年龄、种族及检测仪器等因素影响。其值越大，反映外周血中红细胞体积变化越大。既往RDW主要用于贫血的诊断及病因分析，尤其是对地中海贫血和缺铁性贫血的鉴别诊断有重要作用[2]。近年来研究发现RDW变化与多种非血液系统疾病，如呼吸系统疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病、代谢性疾病等均有着紧密的联系。其中呼吸系统疾病是临床中的常见病、多发病，给患者及社会带来了极大的负担，本文旨在综述RDW对一些常见呼吸系统疾病的诊断及预后判断的潜在价值。

一、RDW与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以不完全的气流受限进行性加重为特征，近几十年逐渐成为威胁人类健康的主要疾病之一。研究发现COPD患者的RDW水平升高，且与疾病的严重程度呈正相关。Ozgul等[3]对175例稳定期COPD患者及210例健康受试者的RDW水平进行检测及比较，结果显示COPD患者的RDW水平较健康对照组明显偏高(15±2.3%比13.8±2.5%，P<0.001)，且RDW水平与CRP水平呈正相关，多元逻辑回归分析显示RDW升高与COPD患者心血管疾病、右心功能衰竭的发生独立相关。Tertemiz等[4]对385例COPD患者进行回顾性分析发现RDW≤14.3%患者的9年存活率为75%，而RDW>14.3%患者的9年存活率仅为31%，提示RDW水平升高可预测COPD的不良预后。在预测COPD患者发生合并症的风险方面，Sincer等[5]发现RDW是预测COPD患者合并右心功能衰竭的独立危险因素，OR值(Odds Ratio)为2.098(95%CI：1.141-3.860)，RDW>17.7%预测COPD患者合并右心功能衰竭的灵敏度为70%，特异度为93.1%。Yang等[6]研究显示RDW预测COPD患者合并肺动脉高压的OR值1.521(95%CI：1.001-2.313)，ROC曲线下面积为0.749±0.054(p < 0.001)。RDW水平与COPD患者的治疗方式选择也有一定关系，Karampitsakos等[7]对160例COPD急性发作的住院患者进行前瞻性研究，发现需要进行无创呼吸机机械通气治疗的患者较无需辅助通气的患者具有更高的RDW水平(14.8%比13.5%，P<0.001)，且在治疗后RDW水平有所下降，另外结果还显示既往需接受长期氧疗，以及近12个月有住院病史的COPD患者RDW水平更高。

二、RDW与社区获得性肺炎

社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)系指医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染，而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，具有较高的发病率和病死率，其病死率与疾病严重程度密切相关。目前临床上应用较为广泛的CAP严重程度评价方法为英国胸科协会改良肺炎评分(confusion，uremia，elevated respiratory rate，hypotension，and aged 65，CURB-65)及肺炎严重度指数(pneumonia severity index，PSI)评分，具有较好的特异性及敏感性。Lee等[8]研究结果显示RDW水平高的CAP患者的CURB-65和PSI评分也更高，提示RDW在CAP的严重程度评估中具有一定参考价值。Bello等[9]对265例出院的CAP患者进行随访，发现RDW>14%联合CURB-65和PSI评分，能显著提高单独评分预测患者长期死亡风险的准确性。在评价预后方面，Braun等[10]对3185例CAP患者进行的回顾性分析，结果显示高水平的RDW是预测患者90天死亡率及复杂住院率(住院时间>10天、转入ICU、院内死亡)的独立危险因素，不受白细胞计数、血红蛋白水平，年龄及Charlson共病指数的影响。同时有研究表明病程中RDW下降提示疾病预后良好，Lee等[11]对1069例CAP患者进行回顾性分析研究，发现入院时RDW<14.8%，以及ΔRDW4-1≥0.6%(ΔRDW4-1 =(RDWday1-RDWday4)/RDWday1×100%)的患者30天死亡率更低。RDW水平在评价儿童CAP的严重程度中同样具有重要意义，徐淑枫[12]的研究中采用急性生理学及慢性健康状况评分系统II(APACHEII)对CAP患儿进行严重程度评估，发现高水平的RDW、PDW及APACHEII评分均为CAP患儿不良预后的独立危险因素。

三、RDW与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一种广泛存在的睡眠呼吸障碍性疾病，指睡眠过程中上气道周期性地部分或全部塌陷所致上气道阻塞，从而引起周期性低氧血症，激活机体氧化应激反应，引起全身性炎症反应，其严重程度通常用呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)来表示。Ozsu等[13]将137名受试者按AHI水平分为对照组、轻度组、中度组及重度组，对其RDW水平进行分析发现，OSAS患者的RDW水平较对照组明显偏高(13.6%比12.9%，P=0.003)，且RDW水平与疾病严重程度呈正相关，此后多项研究结果进一步证实了这种关系。RDW对OSAS患者发生合并症的风险有一定的预测价值。Shen等[14]的一项前瞻性研究发现RDW能有效预测OSAS患者发生脑梗塞的风险，该研究共纳入129例受试者，其中90例OSAS患者完成了长达2年的随访，结果显示发生脑梗塞组的RDW水平较对照组偏高(15.70±0.73%比13.93±1.11%，P=0.001)，RDW预测OSAS患者发生脑梗塞的ROC曲线下面积为0.837，以15%为最佳截断值，其特异性、敏感性分别为0.919、0.755。Kivanc等[15]发现，合并心血管疾病(心力衰竭、冠状动脉病变、心律失常)的OSAS患者RDW水平明显偏高，RDW>16%预测OSAS患者合并心血管疾病的，特异性为84.4%，具有一定的阳性意义，但敏感性较低，为34.5%ROC曲线下面积为0.584。另外对患有睡眠呼吸障碍的患儿，Kozanha[16]研究提示腺扁桃体切除术前RDW>14.7%可有效预测发生术后并发症的风险，ROC曲线下面积为0.74(95%CI：0.67-0.81)。

四、RDW与肺栓塞

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是常见的心肺疾病，其临床表现缺乏特异性，漏诊率较高，早期诊断对改善患者的预后有重要意义。目前PE的确诊手段主要包括增强CT、肺灌注通气扫描以及肺动脉造影检查等，对设备条件要求高，且肺动脉造影是一项侵入性检查，可能引起血栓脱落、造影剂过敏等不良后果。近年来研究发现RDW水平与PE的发生密切相关，多项研究结果显示PE患者的RDW水平明显升高，提示RDW可作为PE的独立预测指标，有助于疾病的早期诊断[17]。并且RDW水平与急性PE的严重程度分级以及预后判断方面存在密切关系。Akgedik等[18]对131例急性PE患者进行回顾性分析研究，以肺动脉阻塞指数(pulmonary arterial obstruction index，PAOI)为急性PE严重程度分度标准，结果显示随着疾病严重程度的增加，RDW水平明显升高。Yazici等[19]根据患者入院时及入院后24小时的RDW水平将199例急性PE患者分为3组，分别为入院时及24小时RDW水平均正常组、入院RDW>14.5%，24小时RDW水平降低组，以及入院RDW>14.5%，24小时RDW水平较前升高组，各组的死亡率分别为0%、3.4%、19%(P<0.000 1)，统计分析显示RDW水平升高与死亡风险独立相关，危险比(hazard ratio，HR)为4.9，95%CI: 1.2-18，P=0.02。奚群英等[20]的研究还发现RDW水平增高可有效预测急性PE患者发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压的可能性，有助于指导临床治疗。

五、RDW与肺动脉高压

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是多种疾病所致的肺血管阻力增加，主要发病机制为缺氧所致肺血管收缩以及继发的肺血管重塑，早期表现缺乏特异性，病情进展可致右心功能衰竭，早期识别及早干预对预防病情进展、改善预后具有重要意义。临床上PH诊断主要依靠右心导管检测，但为有创性。近年多项研究表明RDW水平与PH之间密切相关。Petrauskas等[21]的一项回顾性研究显示PH患者的RDW水平明显高于对照组(15.9±2.8 比14.2±1.1%，P<0.001)，且系统性硬化症伴PH患者较不伴PH患者的RDW水平明显偏高(16.0±2.2 比14.4±1.9%，P=0.03)，RDW联合BNP能明显提高BNP预测患者发生PH的准确性。Xi等[22]研究显示RDW水平与特发性肺动脉高压患者的肺血管舒张试验结果显著相关，RDW≤13.65%的患者肺血管舒张试验阳性反应率更高，对于指导临床治疗及判断预后具有重要作用，且RDW水平与疾病的严重程度及死亡风险均存在明显相关性。Smukowska-Gorynia等[23]研究结果显示RDW可有效反映PH患者的治疗效果，经过针对性药物治疗后，患者的RDW水平明显下降，这对于指导临床治疗具有重要作用。然而RDW水平与PH之间的相关性在儿童患者中并未被证实，Zuk等[24]对61例PH患儿的研究结果显示RDW水平并不能反映患儿病情严重程度以及病情变化，RDW水平变化与患儿的NTproBNP水平以及WHO心功能分级(WHO functional class，WHO-FC)之间并没有明显相关性。但是不能排除其他混杂因素以及样本量偏少对研究结果的影响，因此需要大样本、前瞻性的相关研究进一步证实。

六、RDW与肺癌

肺癌在全球具有较高的发病率和死亡率，且近年来随着生活环境的改变其发病率明显增高。Ma等[25]对430例肺癌患者及158例健康者的RDW水平进行比较发现，肺癌组的RDW水平较健康对照组明显偏高(15.10比13.1，P<0.001)，多元回归分析显示RDW是肺癌发生风险的独立预测因子(OR2.757，95%CI：1.694-4.485，P<0.001)。祝清清等[26]回顾性分析RDW水平与非小细胞肺癌不同 TNM分期间以及不同程度淋巴结、远处转移组间的相关性，结果显示TNM I期患者RDW水平明显低于Ⅲ、Ⅳ期患者，高水平RDW对判断非小细胞肺癌的远端淋巴结转移及远处转移具有重要参考价值。在判断肺癌患者预后方面，Toyokawa等[27]对273例接受肺切除术的I期非小细胞肺癌患者的随访研究结果显示，高RDW水平组较低RDW水平组的5年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)及5年总生存率(overall survival，OS)更低，分别为39.6%比78.8%和38.6%比84.1%，多元回归分析示RDW为影响RFS及OS的独立危险因素。由于临床上RDW水平还受到除肺癌以外多种疾病的影响，Bozkaya等[28]提出用血红蛋白与红细胞分布宽度比值(hemoglobin-to-red blood cell distribution width ratio，HRR)来预测晚期非小细胞肺癌患者的预后，其研究结果显示高HRR组的总生存期及无进展生存期均明显高于低HRR组，分别为13.9个月比5.6个月和8.6个月比5.1个月，多元回归分析示HRR为预测晚期非小细胞肺癌患者RFS及OS的独立影响因素。Wu等[29]研究证实HRR在小细胞肺癌患者的预后中具有同样预测价值。

七、RDW与支气管哮喘

关于呼吸系统疾病中RDW水平升高的具体机制尚不明确，考虑一方面与机体的炎症反应相关，研究显示RDW水平与多种己知的炎症指标如血沉、CRP、IL-6等密切相关，提示RDW可作为一项炎症指标，反映炎症反应的严重程度[34-35]。炎症因子及氧化应激反应可抑制骨髓造血功能，影响铁代谢，从而抑制红细胞的生成及成熟，并能降低红细胞的稳定性，使红细胞变形性能力减弱，破坏增加，导致外周血红细胞体积差异增大，引起RDW增高。另一方面考虑与疾病所致低氧血症相关，肺部疾病均伴有不同程度低氧血症，研究发现多种缺氧相关疾病均存在RDW水平增高，提示缺氧对RDW水平的变化具有一定影响[36]。缺氧刺激促红细胞生成素(EPO)的合成和释放，使幼稚红细胞生成增多并释放入外周血，导致RDW水平增高，同时缺氧可激活促炎症因子，加速机体的炎症反应。另外，慢性肺部疾病尤其是肺癌常伴有机体营养不良，当造血原料如铁、叶酸、维生素B12缺乏时，必然会导致红细胞的生成及成熟障碍，从而导致RDW水平升高。

RDW对呼吸系统疾病的病情评估及指导治疗具有重要价值，且作为血常规检测中的一项常规指标，于其他炎症指标，如PCT、CRP、IL-6等具有检测便捷、价格低廉、可重复性强等优点，在临床有广泛的应用前景。但RDW水平还受到其它多种因素的影响，临床需要进行综合判断，对于RDW在不同疾病中理想界值的确定还有待更多的临床研究数据。