抗癫痫药物卡马西平和奥卡西平肝脏毒性的比较

程韵霏 关 巍

辽宁省丹东市中医院药剂科，辽宁丹东 118000

癫痫是一种由多病因引起的慢性反复发作性神经症状，长期合理服用抗癫痫药物可以消除或者减轻癫痫发作频率，到目前为止口服抗癫痫药物是治疗癫痫的首选方法。传统抗癫痫药如卡马西平等，在临床上应用比较广泛[1]，为癫痫患者的治疗作出了重要贡献[2]。新型抗癫痫药物如奥卡西平等在疗效和不良反应上的优势也引起人们的广泛关注。卡马西平（Carbamazepine）主要用于其他药物无法控制的癫痫大发作以及复杂的部分性发作，其主要不良反应为肝毒性，造成肝细胞损伤[3]表现为转氨酶升高、黄疸、碱性磷酸酶升高、胆汁淤积性肝炎，多发生在用药初期。奥卡西平（Oxcarbazepine）主要用于治疗原发性全面性强直-阵挛发作和部分性发作，是卡马西平的衍生物，其不良反应相较于卡马西平明显降低[4]。经研究调取2007～2011年服用奥马西平的主要不良反应，累积器官位居前3 位的分别为皮肤及其附件损害（33.9%）、中枢及外周神经系统损害（15.3%）和代谢和营养障碍（11.9%）[5]。奥卡西平对于肝细胞的损伤的报道非常少见，且大多数预后良好。我国报道的抗癫痫药物的不良反应中肝损伤占比率很高[6]，本研究通过回顾分析对卡马西平与奥卡西平在肝损伤方面的不良反应进行比较，以期为临床肝病患者的抗癫痫治疗提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2016年1月～2017年1月我院诊治的92 例癫痫患者的临床资料，按照治疗方案的不同将其分为研究组（奥卡西平）和参照组（卡马西平），每组各46 例。研究组中，男27 例，女19 例；年龄10～69岁，平均（48.2±2.28）岁。参照组中，男23 例，女23 例；年龄14～65 岁，平均（47.5±2.32）岁。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：①患者确诊为癫痫疾病，均服用了奥卡西平或者卡马西平进行治疗； ②患者规律服药4 周以上；③所有患者均没有基础性肝功能损害、无其他遗传代谢疾病，无重要器官器质性变化。排除标准：①重要脏器功能不全者；②合并其他肝功能损伤者；③服用其他影响肝功能药物者。所有患者及家属对本研究内容知情。本研究经过医院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

研究组患者给予奥卡西平片（武汉人福药业有限责任公司，生产批号：20151012）口服治疗，初始剂量为600 mg bid，维持剂量为1200 mg bid。参照组患者给予卡马西平（北京诺华制药有限公司，生产批号：150601）口服治疗，初始剂量为150 mg bid，维持剂量为400 mg bid。两组患者药物治疗均持续服用达稳态血药浓度。采集血液，分离血清，取0.5 ml 血清检测血生化指标，采用日立7170 生化分析仪测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）。

1.3 观察指标及评价标准

本研究分析两组患者规律服用药物4 周后的生化指标ALT 及临床肝损伤不良反应，比较两组患者肝损伤情况。ALT 正常值参考值为5～40 U/L，出现ALT 明显升高则提示有肝损伤发生；临床治疗中出现恶心呕吐、乏力、发热、乏力纳差、淋巴结肿大、黄疸、皮肤黄染、右上腹压痛等不良反应表示患者出现了肝损伤症状。

1.4 统计学方法

本研究资料使用SPSS 21.0 统计学软件进行处理，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后ALT 水平的比较

两组患者治疗前的ALT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组患者治疗后的ALT 水平低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组患者治疗前后的ALT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；参照组患者治疗后的ALT 水平高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗前后ALT 水平的比较（U/L，±s）

表1 两组患者治疗前后ALT 水平的比较（U/L，±s）

研究组参照组t 值P 值46 46 23.28±2.57 20.31±7.58 2.03＞0.05 29.67±6.54 52.08±13.09 3.56＜0.05 1.54 3.27＞0.05＜0.05组别 例数 治疗前 治疗后 t 值 P 值

2.2 两组临床肝损伤不良反应情况的比较

抗癫痫药物肝损伤在ALT 升高基础上还伴有多种临床症状，研究组的主要临床肝不良反应总发生率（2.2%）低于参照组（15.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者发生临床肝损伤不良反应情况的比较[n（%）]

3 讨论

综合本研究内容，在连续应用卡马西平和奥卡西平达到稳态血液浓度后，应用卡马西平治疗的参照组患者出现明显的肝损伤现象，主要表现为生化指标ALT 升高，临床出现肝损伤症状比例较大，而应用奥卡西平治疗的研究组患者ALT 在正常值范围内，临床没有出现明显的肝损伤症状。ALT 升高是提示肝脏功能出现问题的一个重要指标。在临床常见的引起肝损伤因素中，各类肝炎和药物都可以引起ALT 升高，ALT 主要存在于肝细胞浆内，其胞内浓度高于血清上千倍，少量的肝细胞坏死会导致血液中ALT 浓度改变明显。所以ALT 对于诊断肝损伤有明显的依据，当其合并碱性磷酸酶升高能够更加确切证实肝损伤的发生。ALT 作为判断肝功能损伤最敏感的生化指标并不具有特异性，很多原因都可以引起ALT 升高，如急性慢性肝炎、肝硬化、肝癌、肝脓肿、心肌梗死、心肌炎。因此，对于肝功能损伤的评定必须同时结合患者的临床症状，而肝损伤主要临床表现为ALT 升高，同时伴恶心、发热、乏力、黄疸、上腹痛、右上腹压痛、淋巴结肿大，严重者可出现肝衰竭。

奥卡西平为卡马西平的酮类衍生物，抗惊厥活性可能会更好，药物进入体内可被肝药酶还原为活性较强的OH 衍化物，通过血脑屏障阻断离子通道，降低敏感性[7]。有研究显示，奥拉西平可有效降低谷氨酸的释放，从而避免受微粒体细胞色素酶诱导的影响，奥马西平由于自身特性与其他药物的相互作用也非常少，肝损伤更少，其他不良反应多为一过性且反应较轻，如头晕恶心、共济失调，因此临床应用更稳定[8]，用于治疗成人癫痫依从性好，效果确切[9]。奥卡西平的有效性与卡马西平极其相似，耐受性相较于卡马西平更胜一筹。癫痫患者中大多数为儿童患者，因其生长发育的特殊性对药物要求较成人更高，严重者则需要终身服药；奥卡西平对儿童智力影响较小，多用于小儿癫痫患者的治疗，所以近年来其在临床中应用逐渐上升，除此之外对于原发性强直性发作和部分性发作也有较好的疗效，血药浓度监测对于抗癫痫药的应用尤为重要。如果缺乏合理的血药浓度检测，易造成药物在体内浓度不稳定，毒性代谢产物蓄积等导致对肝脏等多脏器的不良反应，造成不必要的机体损伤。密切观察药物的疗效、了解药物的毒副作用、更好地指导临床用药是癫痫治疗的重要过程。对一些特殊用药群体如基础代谢率差的老年人，吸收比较迅速的儿童，血药浓度监测的作用更加明显[10]，随时调整用药剂量，个体化用药，可以达到最好的疗效和最小的副作用。

卡马西平引起的肝脏毒性原因有以下几点。①代谢后的活性产物有肝毒性： 卡马西平主要经肝脏代谢，在肝药酶的分解下药物转化为具有毒性的活性产物，其代谢产物也具有抗癫痫活性，但血药浓度相对较低，其主要代谢产物10，11-环氧卡马西平同样具有肝毒性，会造成肝细胞损伤[11]。因此监测血药浓度时应同时测定血液中卡马西平和环氧卡马西平浓度，以降低不良反应发生[12]。②细胞色素的调节作用：细胞色素P450 是肝药酶微粒体的主要组成成分，在药物代谢中起起着关键作用，其代谢异常也是药物性肝损伤发生的主要原因之一；其代谢产生的亲电子物质直接与细胞内大分子如蛋白质结合，破坏细胞内稳态，导致细胞凋亡或坏死；可以通过与氧分子作用产生活性产物，在微量铁盐作用下生成活性的羟自由基，自由基与氧化DNA 引起细胞突变[13]；还可在汇管区或小叶内看到非坏死性微粒性肉芽肿形成，伴或不伴有炎症。③胆管细胞型胆汁淤积：产生的原因为胆管的炎症损伤所导致，主要表现为淋巴细胞浸润破坏小叶胆管及其分支，破坏肝内外大胆管。在胆管受到破坏后，高浓度的毒性胆汁酸盐不能正常排出胆道，这些胆盐聚集在小叶间胆管和毛细管网中，从胆管中泄漏进入肝实质则可以导致肝实质细胞发生损伤。胆汁淤积患者中还会有一部分同时伴有胆管损伤，目前临床对于研究细胞信号转导通路和阐明胆汁代谢机理研究不足，加强胆汁淤积性肝病的研究和观察也是今后肝病临床治疗的重点[14]。

临床中一些药物的联合使用也可增加卡马西平的肝毒性，在应用这些药物时应非常谨慎，卡马西平可以诱导肝内酶系统，使产生肝药酶的增加，酶活性增强，加快药物在体内的代谢速度，当其与其他药物联合使用时会降低其他药物的治疗效果，也可使代谢产物蓄积毒性增加，如与同样具有肝毒性的抗结核药物异烟肼合用可加重肝毒性。大环内酯类、喹诺酮类抗生素、非甾体抗炎药物如对乙酰氨基酚、咪唑类抗真菌药物均有明显的肝毒性，这些药物与卡马西平联用都需谨慎使用，以免引起药物性肝炎，如癫痫患者长期联用卡马西平和苯妥英钠可引起亚急性重症肝炎致肝衰竭而死亡[15]。

抗癫痫药物的肝损伤研究为今后的新药研发提供了研究基础，肝毒性是大多数新药退出市场的最主要原因。因此肝脏毒性是重点需要考虑的因素，在临床阶段要进行严谨的肝损伤监测，其中血药浓度监测是肝损伤重要的监控措施，密切观察肝生化指标结合临床症状以便早期发现肝损伤并及时进行干预。大部分药源性肝损伤是可逆的，对于大多数症状较轻的肝损伤患者一般不需要停药，可及时与患者沟通，减少停药引起的疾病变化，一旦出现严重肝损伤症状，要及时停药给予对症治疗。新型抗癫痫药物正在逐步应用于临床治疗，其在药理作用和副作用上更优于传统抗癫痫药物，例如新型抗癫痫药物托吡酯片，除了钙通道以外对其他机制均有明显作用，也得到了临床的广泛应用[16]，但需要引起重视的是托吡酯可引起癫痫患者认知功能障碍，且多发生于治疗前期，维持治疗后药物引起的认知功能障碍具有可逆性[17]。

综上所述，新型抗癫痫药物奥卡西平肝损伤发生率明显低于传统药物卡马西平，肝脏毒性更低，值得临床借鉴和应用。