防治结合提高我国食管癌整体诊疗水平——访郑州大学第一附属医院肿瘤科樊青霞教授

文图/《中国当代医药》主笔 潘 锋

“北京癌症防治学会食管癌专业委员会成立大会暨食管癌综合治疗研讨会”9月6日在北京举行，专委会以提高我国食管癌精准防治水平为目标，通过打造高水平科研交流平台，凝聚基础、转化和临床各研究领域专家的智慧和力量，开展更多高质量有中国特色的食管癌转化研究和多中心临床研究，提高我国食管癌多学科综合诊疗水平和患者5年生存率，为世界食管癌研究贡献中国力量，为推进“健康中国2030”作出新贡献。

专委会主任委员、北京大学肿瘤医院副院长、北京癌症防治学会轮值理事长沈琳教授介绍说，专委会成员单位来自北京大学肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等全国70 多所医院，覆盖了内科、外科、放疗科、影像、病理科等学科的临床医生和从事基础医学研究的学者。研讨会期间，郑州大学第一附属医院肿瘤科樊青霞教授向笔者介绍了我国食管癌防治现状和治疗新进展。樊青霞教授指出，面对我国居高不下的食管癌发病率和死亡率，提高我国食管癌整体诊疗水平需要防治结合，预防一定要走在前面。

食管癌成因复杂

樊青霞教授说，近年来癌症已成为严重威胁人民生命健康的全球性公共卫生问题，食管癌是我国高发特发的消化系统肿瘤，每年全国新发食管癌约24.6 万例，死亡18.8 万例。我国是食管癌发病大国，根据2018 GLOBOCAN 数据估算，中国食管癌发病及死亡均占全球50%以上。长期以来由于食管癌治疗领域进展非常缓慢，导致大量患者不能得到有效治疗，晚期食管癌患者吞咽困难甚至不能吃饭，生存质量明显下降。目前我国中晚期食管癌患者5年生存率不足20%，努力提高食管癌综合诊疗水平对于提升国家重大疾病防治能力和实现“健康中国2030”既定目标有着十分重要的意义。

樊青霞教授主持学术报告

樊青霞教授介绍说，食管癌是在多因素影响下发生的一种非常复杂的疾病，食管癌是综合因素共同作用的结果。河南省林县是我国食管癌高发地区之一，“水不通，路不通，食管不通”是解放初期林县的真实写照。20 世纪60～70年代，来自北京和河南的专家深入林县食管癌高发区现场开展食管癌人群普查并建立了基础研究和临床研究协作组。研究人员调查发现，当地居民多年来形成了喜欢食用热烫食物的饮食习惯，人们喜欢将锅里滚烫面条盛出来后马上就吃，这种饮食习惯是诱发食管癌的一个非常重要的原因。

另外由于新鲜瓜果蔬菜少，当地居民主要食用腌制蔬菜，而长期存放的酸菜中亚硝酸盐含量都比较高。除饮食因素外调查还发现当地居民获得清洁水源非常困难，久居山区的人主要是饮用储存的雨水，水样分析化验发现林县水质较差，水中亚硝酸盐含量较高，水质不好等环境因素也是造成林县食管癌高发的原因之一。

除饮食习惯和环境因素外，调查人员还发现林县家族聚集性食管癌发病现象较为常见，有时甚至可以看到一个家族几代人或同一代人中多人罹患食管癌，说明食管癌并不是单基因遗传性病而是具有遗传易感的肿瘤，目前已有的基础研究也证实了食管癌遗传易感基因的存在。因此，不健康饮食生活习惯、不良环境因素、高负荷遗传易感基因共同导致林县食管癌高发，此外，牙齿缺失、吸烟、饮酒等也都可能是食管癌发病的潜在危险因素。樊青霞教授补充介绍说，我国食管癌高发区主要位于太行山脉沿线地区，包括河南、河北、山西、安徽以及江苏的部分地域，食管癌高发区人群的特点是有着共同的饮食生活习惯和遗传背景，由于遗传易感基因食管癌高发区也可见更多的家族聚集性患者。

樊青霞教授强调，食管癌发病是一个多因素、多步骤、多阶段的结果，但现在70%的食管癌患者确诊时都已是中晚期，造成这一现状的原因一方面是由于食管癌早期症状隐匿，筛查难度大，患者就诊时间晚；另一方面是中国食管癌在发病人群、高危因素、病理类型等方面都具有“中国特色”。食管有两种类型上皮细胞，一种是鳞状上皮细胞，一种是腺上皮细胞，上皮细胞覆盖于食管内膜，鳞状上皮细胞主要起到作用，腺上皮具有分泌黏液功能。研究发现，西方食管癌以腺癌居多，好发于食管癌中下段以及胃食管结合部，与肥胖、反酸、巴雷特食管等因素有关； 我国90%以上食管癌为鳞癌，好发于食管中上段，与饮食、喝酒、烟草等因素有关，早期林县的调查结果也发现患者基本上都是鳞癌，中西方食管癌之间的巨大差异甚至可以被认为是两种疾病。近年来发表的多个研究显示，东西方食管癌具有明显不同的基因突变谱，提示针对不同靶点设计的药物在东西方人群可能会显示不同的疗效。

筛查有助早诊早治

樊青霞教授说，中晚期食管癌患者由于肿瘤负荷高往往多已失去根治性手术的机会，而目前中晚期食管癌的治疗手段还非常有限，治疗难度大，患者预后差，因此早期诊断对于早期治疗，减少食管癌向中晚期进展，提高治愈率和生存率就显得尤为重要。

樊青霞教授介绍，食管是人体消化系统的食物通道，食物进入食管后通过食管的收缩再进入到胃里面。如果食管癌早期病变没有到达食管肌层患者症状并不明显，如果早期病变仅局限于食管表面的黏膜层，患者可能偶尔会感觉有异物感或烧灼感，但由于症状不典型不特异，因此常常不会引起重视，医生也很难从临床表现上发现早期食管癌。到了食管癌中期患者会有吞咽不利的感觉或伴有胸肺疼痛，偶尔会出现吞咽困难；晚期食管癌患者有比较严重食管梗阻现象，表现为吞咽困难、只能食用流质饮食等。

樊青霞教授说，林县是我国食管癌高发区，早期对林县食管癌筛查采用的方法是食管拉网技术。食管拉网法就是将一个球囊连上一根管子，接受筛查的人先把球囊吞下去，给球囊充气后再把球囊拉出来，将得到食管上皮脱落细胞进行涂片染色和病理诊断。食管拉网技术通过简单培训就可以操作，成本低比较适合于大规模筛查，是早期食管癌筛查的主要方法。食管钡餐造影也是食管癌常用的检查方法之一，如出现食管黏膜中断的影像学征像需要提高警惕。CT、PETCT 等影像学检查在早期食管癌没有特殊表现，在中晚期食管癌可有影像学改变。肿瘤标志物已在多种癌症的早期筛查中开始得到应用，如检测肝癌的甲胎蛋白，检测前列腺癌的PSA 等，有些食管癌患者CEA、CA199 等肿瘤标志物升高但并不特异，但目前还没有一种非常特异的食管癌肿瘤标志物。

樊青霞教授介绍说，随着现代医学诊断技术的进步胃镜技术也不断得到发展，胃镜能够直接观察到食管是否存在病变，通过对疑似病变部位取材和病理诊断实现食管癌早期诊断，但胃镜对技术操作要求较高，需要投入较大的人力和财力，因此目前进行大规模的人群食管癌胃镜筛查还很难做到。胃镜筛查可用于食管癌高发区的研究性筛查，对于高发区有家族遗传背景的高风险人群可通过定期胃镜筛查进行重点监控，一般建议对有食管癌家族史的45 岁以上高危人群进行定期胃镜筛查，通过筛查发现的早期食管癌大多可以通过手术完全切除。对于反复出现食管癌不典型症状且不缓解者，通过胃镜筛查可以及时明确诊断，因此早期胃镜筛查还是很有必要的。樊青霞教授强调，面对我国居高不下的食管癌发病率和死亡率，预防和减少食管癌发病要加强健康教育，引导人们改变生活方式和生活习惯，同时要加强对重点人群和高发区高危人群的筛查。

免疫治疗值得期待

樊青霞教授指出，食管癌治疗要进行精准分期，手术仍是早期食管癌的首选治疗方法。但由于食管癌异质性较高，因此早期有可能就已经发生了远处淋巴结转移，这就要求术前需要通过CT 等现代化检查手段明确食管癌是否有淋巴结转移，以便给手术提供准确的分期指导，手术后要根据病理结果等谨慎评估是否需要进行放疗或化疗等辅助治疗。樊青霞教授继续介绍说，食管癌局部晚期是指肿瘤只局限在食管而没有发生远处脏器的肿瘤细胞转移，局部晚期是争取患者获得较好生存期的一个非常重要的治疗阶段，综合治疗有助于提高局部晚期患者生存获益。食管癌晚期是指肿瘤出现远处脏器转移，晚期患者既可能是确诊时就已经是晚期，也可能是手术、放化、化疗后肿瘤复发进展到晚期，晚期患者的治疗目标是通过采取综合治疗手段提高患者生活质量，延长生存期。

樊青霞教授说，目前肿瘤内科在食管癌治疗方面主要还是以化疗为主，化疗仍是食管癌治疗的基石。但化疗手段仍比较有限，氟尿嘧啶、顺铂、伊立替康、紫杉类都是可选择的化疗药物，现在主要是使用氟尿嘧啶，其他药物由于毒副作用较大一般都很少使用了。但无论是一线治疗还是二线治疗，食管癌化疗有效率不高，缓解时间比较短，中位OS 获益不足一年，对于提高患者5年生存率影响非常小，因此化疗必须与手术、放疗、免疫治疗、抗血管生成药物等相结合才有可能提高进一步疗效，提高PFS 和OS。

樊青霞教授介绍，免疫治疗正在进入食管癌领域，令人期待，但需要更多地探索免疫治疗联合现有治疗方法的有效性和安全性，包括免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合放疗，免疫治疗联合抗血管生成药物治疗等。近年来国际上开展了多个食管癌免疫治疗的重要研究，包括ESCORT 研究、KEYNOTE-181 研究、ATTRACTION-03 研究等，这三项研究结果让人们对免疫治疗在晚期食管癌领域的应用有了深入认识。其中KEYNOTE-181研究显示，免疫治疗帕博利珠单抗对比化疗治疗PD-L1 表达阳性食管鳞癌患者，免疫治疗中位总生存时间由5.4 个月增加到12 个月，死亡风险降低62%，达到一年以上生存的患者是化疗组的三倍，其疗效、长期生存获益和安全性都显著优于传统标准治疗且中国人群获益更佳，如此显著的治疗水平提升是史无前例的。2019年全球首个食管癌免疫治疗药物帕博利珠单抗在美国获批上市，2020年6月帕博利珠单抗用于二线晚期食管鳞癌患者治疗在中国获批。目前，多项针对中国局部晚期食管鳞癌患者的免疫联合化疗，作为新辅助方案的临床研究正在进行中。

樊青霞教授认为，在患者免疫状况比较好的情况下免疫治疗可能会取得更好的效果，因为免疫治疗需要新抗原，初治食管癌患者肿瘤负荷比较大，释放的新抗原也会更多，所以初治患者接受免疫治疗可能疗效更好。希望免疫治疗能前移到复发或转移性食管癌的一线治疗，甚至前移至局部晚期患者的新辅助治疗，未来食管癌一线治疗中涌现出的越来越多免疫治疗联合疗法，将为更多的食管癌患者提供生存获益。

樊青霞教授说，“免疫治疗让我们看到了食管鳞癌治疗的曙光，帕博利珠单抗免疫治疗在食管癌二线治疗上的成功令人倍感鼓舞，今后如果将其用于一线治疗甚至更早阶段，可能将会有更多的患者获益。中国食管癌治疗潜力巨大，提高药物治疗可及性是提高患者生存率的关键之一，如何寻找优势人群是食管癌创新探索研究的方向，为患者提供精准治疗是提高食管癌诊疗有效率的重要课题。”

CSCO 食管癌指南发布

今年5月《2020 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》（简称“CSCO 食管癌指南”）正式发布，樊青霞教授是该指南的执笔专家组成员之一。樊青霞教授介绍说，2017年9月，CSCO 食管癌专家委员会正式成立，2019年4月正式发布第1 版《2019 CSCO 食管癌诊疗指南》。过去的一年里基于食管癌领域的最新研究进展与临床药物实践，在遵循循证医学证据的基础上，广泛征求食管癌治疗领域的外科、放疗科、内科等相关各专业专家的意见，指南编写专家组更新了《CSCO 食管癌诊疗指南》，2020 版CSCO 食管癌指南能更好地向广大临床医生介绍了食管癌最新诊疗进展，助力我国食管癌诊疗规范化。

中国医学科学院肿瘤医院副院长高树庚教授说，近年来食管癌领域内科治疗发展迅猛，尤其在免疫治疗等新型药物与原创研究的推动下受到国际广泛关注。CSCO食管癌指南亮点颇多，纳入了多项中国学者的原创研究。CSCO 食管癌专委会主任委员、中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授说，随着CSCO 食管癌指南的正式发布，我国食管癌诊疗步入新的征程。但如何将技术手段、循证证据通过指南予以更好地融会贯通还要开展更多的普及推广工作，从而让我国食管癌领域学者更好地将其应用于临床实践，为食管癌患者提供最佳治疗方案。CSCO 食管癌专委会副主任委员兼秘书长、中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授说，CSCO 食管癌指南的内科部分亮点可以说是从0 到1 的突破。既往内科治疗在食管癌领域坚持探索，近年来我国学者开展的大型临床随机临床研究得到了国际主流机构的认可。如何更好地将药物进行联合、如何选择药物应用策略、通过分子标志物寻找合适的患者等都是今后努力的方向。

中山大学附属肿瘤医院傅剑华教授说，通过近几年我国食管癌领域专家们的不懈努力，尤其是针对诊疗策略方面的原创性研究不断增加，免疫治疗探索如火如荼开展，循证医学证据积累也越来越多，这都使来自中国研究的底气更足，今后如何更好地将免疫治疗用于临床还有待于开展更多研究。樊青霞教授说，免疫治疗的成功为食管癌治疗带来新的活力，为食管癌患者带来了更多的治疗选择。由于入组患者人群具有一定差异，对我国来说ESCORT 研究更具应用参考价值，相信食管癌领域将迎来针对免疫检查点抑制剂的探索时代。

樊青霞教授等专家表示，中国在食管癌学术研究、诊疗水平和患者生存方面都具有极大的改进潜力。以中国学者为主导或参与的世界级大型多中心临床试验越来越多，9月19～21日召开的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗复发或转移性食管癌的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-590 结果公布，达到了OS 和PFS 双终点，相信这一研究将给食管癌治疗格局带来巨大变革。提高中国食管癌防治水平还有很长的路要走，还有很多的工作要做，需要更多食管癌专家和社会力量的共同参与和努力。