慢性阻塞性肺疾病患者小气道嗜酸性粒细胞炎症和小气道病变的关系以及吸烟对其的影响

刘继兵 张小清 邓超 陈艳 李孝军 王一兰 肖艳

（中江县人民医院 四川 中江 618000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，以下简称慢阻肺）是以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的可以防治的慢性疾病。慢阻肺患者气流受限呈进行性进展、不可逆的特点。小气道在各种理化因素及炎症反复刺激下，炎症细胞和结构细胞之间的相互作用，释放各种介质和细胞因子作用于气道结构细胞（上皮细胞、平滑肌细胞、基质细胞），是导致气道气流受限的病理基础[1]。传统研究认为，巨噬细胞、中性粒细胞、CD8+T 细胞、上皮细胞是参与慢阻肺气道炎症的主要细胞[2]。有研究发现嗜酸性粒细胞在COPD 中的炎性调节也起到了重要作用[3]。在临床实践中，及时评估和有效检测小气道病变对慢阻肺早期诊断和高效防治具有重要意义。近年来，新型气道嗜酸性粒细胞炎症评估方法呼出气一氧化氮检测备受关注。Olin 等[4]发现，呼出气一氧化氮与气道炎性反应显著相关，并且把呼气流速控制在200ml/s（CaNO）可反映小气道炎性反应。呼出气一氧化氮主要是由气道上皮细胞和炎性细胞产生，慢阻肺患者呼出气一氧化氮值增高虽提示气道炎性反应，但对于是否与小气道炎性反应相关知之甚少，且其与小气道功能的关系仍未明确。并且，吸烟史、年龄、过敏史等均可能影响FENO 检测，但其具体关系还不明确。

肺功能检测中最大中期呼气流量（MMEF）和脉冲震荡肺功能（IOS）检测能够测定不同部位的气道阻力，且具有无创、方便、可重复性较好等优点，呼气流量的改变是目前小气道功能检测中最常用而简单的方法[5]，为慢阻肺小气道功能异常的早期诊断和治疗提供依据。本研究旨在探讨CaNO 联合MMEF 和IOS 检测哮喘患者小气道功能障碍的价值，以及探究吸烟对小气道病变及小气道嗜酸性粒细胞的影响。

1.一般资料

1.1 研究对象

纳入标准：（1）就诊我院呼吸科门诊及电话随访患者，行肺功能检查符合GOLD2018 指南慢阻肺诊断标准（对于FEV1/FVC 介于60%～80%患者隔天再次行肺功能检测，符合标准则纳入）；（2）2 月内无急性加重病史、无使用支气管舒张剂、激素病史。2 月内无抗过敏药物服用史；（3）测试前1h 无剧烈运动，测试前3h 未进食富氮和富精氨酸食物；（4）除外合并哮喘、间质性肺疾病、肺部肿瘤、肺脓肿等肺部疾病的患者。

1.2 主要仪器

肺功能检测仪（型号：MasterScreen），呼出气一氧化氮检测仪（型号：Sunvou-P100）。

1.3 主要检测指标

CaNO 检测：应用FeNO 台式测定仪测定CaNO 值，测定程序符合欧洲呼吸学会／美国胸科协会推荐的CaNO 测量标准，流速设定为200ml/s，以2 次测定值（相差＜10%）的平均值为最终CaNO 测定值。

肺功能检测：应用肺量计型肺功能仪在CaNO 测定30min 后进行肺功能测定，重复测定3 次，以两次描图接近为满意，选取其中1次最大值计值，主要记录FEV1 占用力肺活量（FVC）的百分比（FEV1/FVC）、FEV1 占预计值的百分比（FEV1%）、MMEF。IOS 检测：患者呼吸平稳后开始记录至少3 个稳定的呼吸周期，记录时间为60s，主要记录共振频率在5Hz 时的气道阻抗（R5）、频率在20Hz 时的气道阻抗（R20）、频率在5Hz 与20Hz 时的气道阻抗差值（R5-R20）。

1.4 统计学方法

应用SPSS19.0 统计学软件。呈正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以频数（n）和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。分析相关性时先对样本数据进行方差齐性检验，方差齐时使用Pearson 相关，方差不齐使用Sperman 相关，以α=0.05 为检验水准，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.结果

2.1 一般资料

研究共收集病例数389 例，吸烟患者218 例，非吸烟患者 171 例。

2.2 吸烟组数据分析

共收集吸烟患者数据218 例，其中男性209 例，女性9 例。平均年龄（54.44±13.14）岁。慢阻肺患者90 例，男性84 例，女性6 例，平均年龄（62.17±12.12）岁。非慢阻肺病例128 例，男性125 例，女性3 例，平均年龄（49.12±10.93）岁。

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.25±5.65），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.53±2.65），两组数据比较差异有统计学意义（P＜0.05）。CaNO 值与FEV1%值相关性分析发现，两者呈明显负相关关系（r=-0.669，P＜0.05）。见图1。

图1 吸烟组CaNO 值与FEV1%值相关性

MMEF、R5-R20 在慢阻肺中均值分别为（1.47±1.09）、（2.02±0.99），相关性分析发现，慢阻肺患者的CaNO 与MMEF均呈正相关（r=0.625，P＜0.05），见图2；与R5-R20 有呈负相关（r=-0.610，P＜0.05），见图3；MMEF 与R5-R20 呈负相关（r=-0.755，P＜0.05），见图4。

图2 吸烟组CaNO 与MMEF 的相关性

图3 吸烟组CaNO 与R5-R20 的相关性

图4 吸烟组R5-R20 与MMEF 的相关性

2.3 非吸烟组数据分析

共收集非吸烟患者数据171例，其中男性68例，女性103例。平均年龄（58.44±10.14）岁。慢阻肺患者38例，男性36 例，女性2 例，平均年龄（65.06±13.08）岁。非慢阻肺133例，男性30例，女性101例，平均年龄（45.53±16.35）岁。慢阻肺病例中CaNO 值与FEV1%值相关性分析发现，两者呈负相关关系，（r=-0.726，P＜0.05），见图5。

图5 非吸烟组CaNO 与FEV1%的相关性

慢阻肺患者中CaNO 平均值（20.55±6.70），非慢阻肺病例CaNO 平均值（4.25±3.65），两组数据比较差异有统计学意义（P＜0.05）。MMEF，R5-R20 在慢阻肺患者中均值分别为（2.25±0.72）、（1.26±0.56）。相关性分析发现，慢阻肺患者的CaNO 与MMEF 均呈正相关（r=0.431，P0.007 ＜0.05），见图6；与R5-R20 有呈负相关（r=-0.563，P＜0.05），见图7；MMEF 与R5-R20 呈负相关（r=-0.340，P＜0.05），见图8。

图6 非吸烟组CaNO 与MMEF 的相关性

图7 非吸烟组CaNO 与R5-R20 的相关性

图8 非吸烟组MMEF 与R5-R20 的相关性

3.讨论

慢阻肺是一个严重的全球健康问题。2020 年GOLD 指南指出，慢阻肺是目前是世界第四大死亡原因，预计到2020 年将成为第三大死亡原因。而且随着社会和经随着口老龄化的进程和全球环境变化，其患病率在逐年攀升，造成的经济负担还将继续增[6]。有害颗粒或气体暴露，氧化应激及蛋白酶增多等机制综合作用导致小气道炎症反应是慢阻肺特征性病理改变。其是不完全可逆及气流受阻等方面的重要原因[7-8]。嗜酸性粒细胞炎症在慢阻肺发病中也占有重要作用，因此，探究慢阻肺患者嗜酸性粒细胞炎症于小气道病变的关系，将为慢阻肺患者早期有效控制并且进展提供新的临床思路。

呼出气一氧化氮主要产生于气道上皮细胞和炎性细胞，由一氧化氮合酶催化合成，其表达水平由体内炎性反应水平和免疫机制调节，是一种潜在反映气道炎性反应的生物标志物，可评估从中央大气道到周围小气道的炎性反应情况。通过相关模型研究证实，将呼出气流速控制在200ml/s（CaNO）下可很好检测小气道的嗜酸性粒细胞炎症[9]。本研究通过肺功能MMEF 联合IOS 评估小气道功能性病变，本研究发现，慢阻肺患者小气道存在嗜酸性粒细胞炎症，并且，患者肺功能越差，小气道嗜酸性粒细胞炎症越重。这与张雪的研究是一致的[10]。由于本研究包括部分门诊患者，考虑到减轻患者经济负担的因素，故未进行外周血嗜酸性粒细胞计数或诱导痰嗜酸性粒细胞计数联合评估嗜酸性炎症。

有研究显示吸烟会掩盖慢阻肺患者CaNO 值的升高，因此本研究进行亚组分析，目的是剔除吸烟可能对CaNO 检测结果的影响。尽可能降低了吸烟的影响，我们制定了严格的排除标准，但不论是在吸烟组还是非吸烟组，我们都看到了嗜酸性粒细胞与小气道病变的正相关关系，我们认为吸烟可能不是影响小气道嗜酸性粒细胞的绝对因素。

综上所述，MMEF 联合IOS 能能够反应慢阻肺患者小气道功能障碍。慢阻肺患者小气道功能障碍与小气道嗜酸性粒细胞炎症有关，可为慢阻肺患者早期治疗小气道功能障碍提供依据及方向。