中国老年乳腺癌患者应用依维莫司不良反应分析

张銮坤 何碧珊

（中山大学肿瘤防治中心＜华南肿瘤国家重点实验室＞、＜肿瘤医学协同创新中心＞ 广东 广州 510060）

依维莫司是西罗莫司的衍生物，口服哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂。2012 年7 月，美国食品药品管理局（FDA）批准了依维莫司用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌。有研究比较了基于依维莫司的疗法（单药或包括依维莫司的联合疗法）、内分泌单药（所有内分泌药物）和化疗（或者化疗与内分泌药物联用）三种方法，发现基于依维莫司的疗法可显著延长绝经后HR 阳性、HER2 阴性、有≥2 个非淋巴转移部位的乳腺癌患者的无进展生存期和治疗时间[1]。依维莫司说明书中记载的常见不良反应有口腔炎、感染、非感染性肺炎、鼻窦炎、中耳炎、发热、虚弱、疲劳、咳嗽等。本文回顾性分析中国老年乳腺癌患者使用依维莫司的临床特点及相关不良反应，为临床安全用药提供依据。

1.资料和方法

从医疗记录中获得2018 年1 月—2019 年12 月二线以上使用依维莫司的患者，入组条件为ER 或PR 受体阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌且年龄≥65 岁，回顾性获得以下数据：年龄、转移部位和数量、使用依维莫司治疗的治疗线；根据不良事件的通用术语标准（CTCAE，版本5.0）评估不良反应，统计分析患者不良反应及其处理方法，不良反应发生时间、治疗措施和转归情况等。采用Excel 2016 对上述信息进行统计并描述性分析。

2.结果

2.1 老年患者的临床诊断特征

研究纳入25 例老年乳腺癌患者，平均年龄69.36 岁，年龄范围为65 ～83 岁，全部是女性，其中11 例患者有基础疾病，22 例患者有2 个以上转移灶，20 例患者接受依维莫司为四线或以上治疗；22 例患者因疾病进展换用或加入依维莫司作为治疗，1 名患者因不耐受不良反应而换用依维莫司。

表1 老年患者的临床特征

2.2 老年患者使用依维莫司不良反应

在25 例老年患者中，18 例患者发生不同程度的不良反应，包括口腔炎、胃肠道反应、血糖升高、皮疹、疲劳和肺炎，其中8 例患者出现2 种或以上不良反应。不良反应发生时间最短1周发生胃肠道反应（腹泻），最长24周发生血糖升高，平均6.83周。在11 例患有基础疾病的老年患者中，9 例服用依维莫司后发生不良反应，其中6 例患者需要停用或减量。依维莫司最常见的不良反应是口腔炎，大部分不良反应经用药治疗可缓解，但其中8 例患者（32%）因不良反应不耐受停用依维莫司，4 例患者因不良反应不耐受而减至一半量。

表2 老年患者使用依维莫司不良反应事件、时间和基础疾病（n=25）

表3 老年患者使用依维莫司不良反应治疗措施及转归（n=25）

3.讨论

乳腺癌是全球女性最高发的癌症, 全球每年将近有50 万例患者死于乳腺癌疾病。年龄是乳腺癌发生的危险因素之一,有流行病学研究推测，我国未来年龄≥65 岁乳腺癌患者比例将明显增多[2]。对于性激素阳性患者，以芳香化酶抑制剂（AI）为代表的内分泌治疗是最有效的治疗手段之一。然而，部分患者接受一段时间内分泌治疗后会出现耐药和进展，而依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOR 通路, 逆转内分泌耐药；因此依维莫司可用于内分泌耐药后的治疗。本研究中，80%以上转移性乳腺癌老年患者接受依维莫司为四线或以上治疗，84%患者曾接受化疗，92%曾接受内分泌治疗。BALLET 相关队列的真实数据表明，既往的化疗不影响依维莫司依西美坦联合治疗方案的安全性[3]。依维莫司与内分泌治疗（如他莫昔芬、依西美坦、来曲唑）联用、与氟维司群联用可为性激素阳性、HER2 阴性的转移性乳腺癌患者提供临床获益，有较好的疾病缓解率并提高无疾病生存期，优于内分泌单药治疗或化疗[4-7]。老年乳腺癌患者比年轻乳腺癌患者有更多基础疾病，如心脏病、糖尿病、骨质疏松和慢性阻塞性肺病。25 例患者中最常见的基础疾病是高血压（5 例）和高血糖（5 例）；11 例有基础疾病的患者中9 例出现不良反应；其中高血糖老年患者服用依维莫司期间全部发生不良反应。另外有1 例患者服用依维莫司后出现高血糖，由于不耐受而永久停药。有文献认为，比起空腹血糖高的患者，空腹血糖较低患者在依维莫司治疗中能获得更高临床获益，终止治疗也与血糖水平显著相关。因此我们建议，给老年患者处方依维莫司之前，注意询问基础疾病情况，特别留意基础高血糖患者的不良反应，如果患者在服用依维莫司之后出现高血糖，也需要立即处理。

BOLERO-2 研究中的老年人亚组分析中，依维莫司所有级别的不良事件更为频繁，包括口腔炎、感染、皮疹、肺炎和血糖升高。本研究报道的不良反应类别跟文献基本一致。口腔炎是依维莫司临床试验中最常见的不良事件之一，表现为口腔、唇粘膜或舌粘膜的炎症反应或溃疡，伴局部疼痛或吞咽困难。尽管口腔炎并非致命性的不良反应，但它对患者的生活质量产生了负面影响；SWISH 临床研究表明，地塞米松液体漱口可有效预防2 级以上口腔炎。本研究服用依维莫司发生口腔炎的患者11 例，其中8 例接受地塞米松液体漱口，6 例患者好转继续服药，2 例因不耐受口腔局部疼痛停用。体重下降也是依维莫司常见的不良事件；在有癌症相关厌食和恶病质的患者中，醋酸甲地孕酮能一定程度改善食欲和增加体重。本研究中4例病人服用依维莫司因食欲、体重下降，医生给予甲地孕酮，其中3 例患者服用甲地孕酮后未见改善，遂停药。依维莫司引起的腹泻发生率不高，并且可使用洛哌丁胺干预。本研究中出现2 例腹泻的不良反应，其中1例使用洛哌丁胺干预，1 例未处理，结果干预的患者腹泻好转，继续服用依维莫司，而未干预的患者因不耐受腹泻而致使治疗中断。老年患者服用依维莫司不良反应较多，积极治疗依维莫司引起的不良反应可改善患者生活质量，并提高服药依从性。