钯不对称催化碳碘化反应合成手性二氢苯并呋喃类化合物

钟瑜红, 罗玉欣, 罗年华

(赣南医学院 药学院，江西 赣州 341000)

手性二氢苯并呋喃类化合物是一类重要的杂环化合物[1]，其骨架广泛存在于许多手性药物或具有生物活性的化合物分子中，在药物化学和临床治疗上有着极其重要的作用。如：用作抗炎药物[2]，用作治疗神经性疼痛的CB2受体激动剂[3]，口服抗氧化剂Raxofelast[4]，具有抗氧化、保肝、抗HIV作用的紫草酸(Lithospermic acid)[5]，糖尿病候选药物Fasiglifam[6]等。因此发展高效、简易地合成该类化合物的方法显得非常有意义。

近年来，手性二氢苯并呋喃类化合物的不对称合成发展迅速。2014年，Shaw课题组[7]第一次报道了使用Rh不对称催化卡宾化合物的分子内插入反应，高对映选择性地获得了手性二氢苯并呋喃化合物。同年Fu课题组[8]则使用Ni不对称催化脂肪族卤代化合物与烯烃化合物的环化偶联反应，高对映选择性地获得了手性二氢苯并呋喃化合物，不足的是反应只获得了中等收率。2015年，Brown课题组[9-10]报道了应用Cu参与不对称催化烯烃的二芳基化反应，也获得了高对映选择性的手性二氢苯并呋喃化合物，不足的也是只获得了中等收率。

本课题组一直从事不对称催化反应研究，取得了部分研究成果[11-12]，以1.0 mmol 2-甲基烯丙基碘代芳基醚(1)为原料，5.0 mol% Pd2dba3与10.0 mol%Ld为催化剂，2.0 mL甲苯为溶剂，110 ℃下反应12 h，高收率和高对映选择性地获得了手性碳碘化产物2(Scheme 1)。其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI)确证。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent Techologies 5975C型质谱仪；Agilent 1200 型液相色谱仪。

手性氮膦配体参照文献[13-14]合成，其余所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1)1的合成[15](以1a为例)

在50 mL圆底烧瓶中依次加入2-碘苯酚2.2 g(10.0 mmol)、氢氧化钠480.0 mg(12 mmol)和DMF(20 mL)，室温搅拌4 h后加入2-甲基烯丙基氯1.2 mL(12 mmol)，室温搅拌2 h(TLC检测)。加入20 mL蒸馏水后用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有机相，依次用2.5%的NaHCO3水溶液(3×20 mL)和饱和食盐水(2×20 mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残余经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/20，V/V)纯化得淡黄色油状液体1a2.55 g，产率93.0 %;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.49～7.29(m, 4H, PhH), 6.61(dd,J=8.0 Hz, 2H, =CH2), 4.38(s, 2H, OCH2), 1.31(s, 3H, CH3), 2.01(s, 3H, CH3);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 160.1, 137.4, 132.6, 123.9, 120.0, 109.4, 102.8, 99.8, 79.5, 30.2; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H12OI{[M+H]+}274.9927, found 274.9932.

(2) 化合物2的合成通法

氮气保护下，依次加入2-甲基烯丙基2-碘代苯基醚1274.0 mg(1.0 mmol)、 Pd2dba3(5.0 mol%)、Ld(10.0 mol%)和甲苯(2.0 mL)，110 ℃下反应(TLC检测)。加入10 mL蒸馏水后用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。合并有机相，经无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，残余经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=1/50，V/V)纯化得淡黄色油状液体2。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 催化剂的筛选

表1为催化剂对反应的影响。由表1可见，催化剂L中取代基的体积大小对反应影响不明显(entry 2～3)。催化剂L中的取代基的电负性对反应有较大影响，取代基上连有吸电子基团时，反应产率和对映选择性更高(entry 4～6)。手性氮膦配体为Ld时，反应的产率和对映选择性最高(entry 4) 。

表1 催化剂的筛选a

表2 溶剂和温度的筛选a

(2) 溶剂的筛选

表2 为溶剂和温度对反应的影响。溶剂对反应的影响(Entry 1～6)，甲苯为溶剂，ee值达到95%(Entry 6)。反应温度对反应的影响(Entry 7～8)，当反应温度为110 ℃时，ee值最好(Entry 6)。升高温度对反应影响不大(Entry 8)。

2.2 底物拓展

在最优反应条件下，对反应的普适性进行了研究。结果表明: 苯环上取代基的电负性对反应的对映选择性有较显著的影响，芳环上有给电子基团时反应的对映选择性较好。芳环上取代基的位置对反应对映选择性也有影响，芳环上碘的邻位有取代基时，反应的收率和对映选择性略有下降; 芳环上其他位置上有取代基时，反应的对映选择性变化不明显。

研究了Pd2dba3与手性氮膦配体L催化的2-甲基烯丙基碘代芳基醚的不对称碳碘化反应。通过对一系列手性氮膦配体和溶剂的筛选，发现Ld是最好的手性配体、甲苯是最好的溶剂。在此条件下，反应获得了94.6%的收率和95%对映选择性。