脂源性细胞因子Omentin-1、Chemerin对川崎病患儿冠状动脉损伤的预测价值

董焱，宋靖荣

(上海交通大学医学院附属第九人民医院儿科，上海 201900)

川崎病又称黏膜皮肤淋巴结综合征，是以全身中小血管炎为主要表现的急性自限性疾病，严重者可累及冠状动脉而引发冠状动脉瘤、冠状动脉扩张等冠状动脉损伤性疾病甚至诱发心源性猝死，已成为儿童后天获得性心脏病的首要原因[1-2]。有研究显示，未经治疗的川崎病患儿中有15%～20%会出现冠状动脉损伤[3]，且约27%的冠状动脉损伤患儿可因早期漏诊而影响临床治疗及预后[4]，故探寻可预测冠状动脉损伤的相关监测指标对防治川崎病患儿冠状动脉损伤尤为重要。部分研究显示，脂源性细胞因子血浆网膜素-1(Omentin-1)和趋化素(Chemerin)水平与炎症反应、血管损伤、冠状动脉粥样硬化等的发生发展密切相关，Omentin-1能够通过调控胆固醇和三酰甘油的代谢，降低高脂血症导致的冠状动脉内皮细胞的氧化应激性损伤；Chemerin可诱导内皮细胞的增殖和血管丛形成，参与血管内斑块的形成与发展，但有关两者在川崎病发病及川崎病冠状动脉损伤中的作用研究较少[5-6]。本研究主要探讨川崎病患儿冠状动脉损伤的危险因素及脂源性细胞因子Omentin-1、Chemerin对川崎病患儿冠状动脉损伤的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月至2019年12月上海交通大学医学院附属第九人民医院收治的109例川崎病患儿作为研究对象，其中男68例、女41例，年龄4个月至10岁，平均(3.46±0.52)岁。根据是否合并冠状动脉损伤分为冠状动脉损伤组(25例)和非冠状动脉损伤组(84例)。选择同期行健康体检的20名儿童作为健康对照组，其中男11例、女9例，年龄3个月至9岁，平均(3.65±0.66)岁。纳入标准：①川崎病患儿符合2017年美国心脏协会发布的川崎病诊治指南[7]中川崎病的诊断标准，健康儿童无明显器官及系统疾病；②所有儿童年龄均<12岁。排除标准：①合并有严重内分泌功能障碍性疾病、神经及血液系统疾病；②合并有心功能不全、肥厚型心肌病等其他类型的心脏疾病；③入选前3个月内有抗感染、抗炎及免疫相关药物应用史；④合并有猩红热、药物过敏综合征、病毒感染、Stevens-Johnson综合征等疾病。本研究经上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准，儿童家属均签署了知情同意书。

1.2诊断标准 川崎病的诊断标准为持续发热5 d以上并具备以下5项条件中的4项：①双侧非化脓性球结膜充血；②嘴唇潮红、干裂，口咽部黏膜弥漫性充血；③手足肿胀、散在红斑继而甲床皮肤移行处脱皮；④全身多部位猩红热样或麻疹样皮疹；⑤非化脓性颈淋巴结肿大[7]。冠状动脉损伤的诊断标准[8]：多层螺旋CT冠状动脉血管造影术或实时三维超声心动图结果显示，冠状动脉壁回声增强、管腔不规则；5岁以下川崎病患儿冠状动脉内径>3 mm、5岁以上川崎病患儿冠状动脉内径>4 mm或冠状动脉内径为邻近正常冠状动脉内径的1.5倍以上。

所有儿童取平卧位，由超声专业医师采用飞利浦Sonos-7500型彩色多普勒超声诊断仪检测患儿三维超声心动图，并根据冠状动脉内径判断其是否合并冠状动脉损伤。

1.3方法 收集纳入儿童的性别、年龄、白细胞(white blood cell，WBC)计数、血小板(platelet，PLT)计数、中性粒细胞(neutrophil，NEU)等临床资料。抽取儿童空腹外周静脉血2 mL，乙二胺四乙酸二钾抗凝处理后，采用ADVIA 2120i全自动血液分析仪(德国Siemens公司)检测WBC计数、PLT计数、NEU。抽取儿童空腹外周静脉血5 mL，1∶9枸橼酸钠抗凝处理，以离心半径10 cm，3 000 r/min离心10 min后取上层血清，置于-80 ℃冰箱内保存；采用酶联免疫吸附测定-双抗体夹心法检测血清Omentin-1、Chemerin水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。结果以450 nm波长吸光度值(OD值)为准，绘制标准曲线，计算其表达水平。

2 结 果

2.1三组儿童一般资料比较 三组儿童性别及年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)；三组WBC计数、PLT计数、NEU、Omentin-1、Chemerin水平比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中冠状动脉损伤组和非冠状动脉损伤组患儿WBC计数、PLT计数、NEU、Omentin-1、Chemerin水平均高于健康对照组(P<0.05)，冠状动脉损伤组患儿Chemerin水平明显高于非冠状动脉损伤组(P<0.05)，见表1。

2.2影响川崎病冠状动脉损伤的危险因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，脂源性细胞因子Chemerin是川崎病患儿冠状动脉损伤的独立危险因素(P<0.05)，见表2。

2.3脂源性细胞因子Omentin-1、Chemerin在冠状动脉损伤预测中的诊断价值分析 脂源性细胞因子Omentin-1预测冠状动脉损伤的ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.624，当临界值为28.4 μg/L时，灵敏度为63.3%，特异度为58.5%；脂源性细胞因子Chemerin预测冠状动脉损伤的ROC曲线AUC为0.839，当临界值为264.9 μg/L时，灵敏度为91.8%，特异度为83.7%，见表3、图1。

3 讨 论

川崎病严重时可累及全身各脏器及系统，最常累及冠状动脉，可引发冠状动脉扩张、冠状动脉瘤而导致心律失常甚至心力衰竭，部分患儿还可出现肝功能损伤、肠梗阻、巨噬细胞活化综合征等，严重威胁着患儿的生命健康[9-10]。部分研究资料显示，川崎病未能及时治疗者引发冠状动脉损伤等并发症的风险可增加25%，约2%的患儿可发生死亡[11-12]，故及早诊断、治疗川崎病，防治冠状动脉损伤等相关并发症对提高患儿的生存质量至关重要。

表1 三组儿童一般资料比较

表2 影响川崎病冠状动脉损伤的多因素Logistic回归分析

表3 脂源性细胞因子Omentin-1、Chemerin在冠状动脉损伤预测中的诊断效能

Omentin-1：血浆网膜素-1；Chemerin：趋化素；ROC：受试者工作特征

近年来有学者提出，多种细菌、病毒等病原微生物侵入机体，汞中毒等导致的机体免疫应答反应异常激活，释放大量细胞因子，进而引发全身多器官血管内皮损伤可能是川崎病的发病机制之一[13]；基质金属蛋白酶3基因的启动因子5A多态性可能是川崎病合并冠状动脉损伤的危险因素之一[14]；脂肪组织作为机体最大的内分泌器官，其分泌的多种生物活性细胞因子刺激机体产生多种炎症细胞因子而导致的血管炎症可能是川崎病及其冠状动脉损伤的发病机制之一[15]；单核巨噬细胞通过参与机体的免疫反应在川崎病患儿全身中小血管炎症反应中发挥重要作用[16]。

研究发现，位于网膜脂肪组织中由脂肪组织内的血管基质细胞合成的细胞因子Omentin-1可通过腺苷酸活化蛋白激酶/内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮途径抑制C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α诱导的炎症反应，是具有抗炎作用的细胞因子；胰岛素抵抗可增加血管内皮损伤程度，是冠状动脉损伤的危险因素之一，而Omentin-1则可通过增加蛋白激酶B磷酸化而增强胰岛素敏感性，对改善冠状动脉损伤具有保护作用[17]。Chemerin作为一种脂肪趋化因子可趋化单核巨噬细胞、浆细胞样树突状细胞向炎症部位黏附聚集，通过释放肿瘤坏死因子-α等多种炎症介质而参与机体炎症反应[18]，且可抑制Omentin-1的分泌及其抗炎作用，进而加重机体的炎症反应程度[19]。

有研究证实，川崎病患儿的血清Omentin-1、Chemerin水平明显高于健康儿童；川崎病合并冠状动脉损伤患儿的血清Chemerin水平明显高于未合并冠状动脉损伤的川崎病患儿，而血清Omentin-1水平无明显差异[20-21]。本研究结果显示，冠状动脉损伤组与非冠状动脉损伤组患儿Omentin-1、Chemerin水平均明显高于健康对照组(P<0.05)，且冠状动脉损伤组患儿Chemerin水平明显高于非冠状动脉损伤组(P<0.05)，与上述研究结果一致。相虹等[20]的研究显示，免疫球蛋白替代治疗后川崎病患儿血清Chemerin水平明显降低，而Omentin-1水平与治疗前无明显差异。推测，脂源性细胞因子Chemerin参与川崎病患儿全身炎症反应及其冠状动脉损伤的发生、发展；而脂源性细胞因子Omentin-1作为一种炎症反应的效应分子，因川崎病全身炎症反应而代偿性增高，但在合并冠状动脉损伤的川崎病患儿中表达水平与非冠状动脉损伤患儿未见明显差异，可能与Chemerin抑制Omentin-1的分泌及其抗炎作用有关[21]。

本研究Logistic回归分析结果显示，脂源性细胞因子Chemerin是川崎病患儿冠状动脉损伤的独立危险因素(P<0.05)；脂源性细胞因子Omentin-1预测冠状动脉损伤的灵敏度为67.3%，特异度为61.5%，Chemerin预测冠状动脉损伤的灵敏度为91.8%，特异度为83.7%。许海棠等[22]研究显示，血清8-羟基脱氧鸟苷预测川崎病冠状动脉损伤的灵敏度为82%、特异度为58%；马丽丽[23]研究显示，金属基质蛋白酶9预测川崎病冠状动脉损伤的灵敏度为58.21%、特异度为78.95%。可见，脂源性细胞因子Chemerin参与川崎病全身炎症反应及冠状动脉损伤的发生发展，对预测川崎病患儿的冠状动脉损伤具有较高的参考价值。但因本研究样本量较小，结果可能存在偏倚，有待进一步深入研究。

综上所述，脂源性细胞因子Chemerin是川崎病患儿冠状动脉损伤的独立危险因素，可能作为川崎病及其冠状动脉损伤的预测因子，对川崎病的早期鉴别诊断、治疗以及川崎病冠状动脉损伤的预测具有重要意义。