经颅直流电疗法在脑瘫儿童康复中的应用现状

姜美玲，许洪伟,2，晁亦全，李昇闿

脑性瘫痪(Cerebral Palsy,CP)，简称脑瘫，是一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，核心症状是运动障碍，是一种具有致残性、终身性的疾病，它导致的功能障碍从各方面对个体、家庭、社会产生影响，脑瘫的发病率在世界范围内是2‰，在我国的发病率为2.48‰[1-2]。根据脑瘫运动障碍的类型及瘫痪的部位将脑瘫分为六型，分别是痉挛型四肢瘫、痉挛型双瘫、痉挛型偏瘫、不随意运动型、共济失调型和混合型[1]。脑瘫作为一种中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限症候群，目前并未发现彻底根治脑瘫的疗法，仅仅是康复手段可以减轻脑瘫的病理性表现。脑瘫的预防与康复已经成为世界性难题。

经颅直流电(Transcranial Direct Current Stimulation，tDCS)疗法作为一种非入侵性的脑刺激技术，通过微弱持续的电流调节大脑目标区域神经元群的兴奋性，改变大脑的活动性，达到促进治疗的目的[3]。经颅直流电刺激装置由一个低水平电流刺激器(电压为9V)和两个表面电极组成，一个是目标电极，一个是参照电极，两个电极通过浸泡在盐水中的海绵将直流电输送到头皮和脑外区域，电流在两个电极之间流动，引起神经元膜的去极化或超极化，引起神经元兴奋性的改变，神经元兴奋性的改变引起大脑皮层兴奋性的改变[4]。这一技术在过去的几十年里面在神经康复领域引起极大的关注。本文主要从作用机制、康复疗效、影响疗效的因素以及安全性等方面综述经颅直流电疗法在脑瘫儿童康复中的应用现状。

1 tDCS 的作用机制

tDCS 的作用机制未完全清楚，普遍认为电流在阳极和阴极之间的流动会对受刺激区域下神经元的静息膜电位产生调节作用，可能与神经回路中长时程增强(long-term potentiation, LTP)和长时程抑制(long-term depression, LTD)有关[5]。LTP/LTD效应是大脑可塑性的关键机制，尤其在学习和记忆方面[6]。在阳极的刺激下，神经元的兴奋性通常增加，细胞膜去极化，而在阴极的情况下，兴奋性下降，从而产生超极化，但是电流方向和电流强度的变化可以使其效果发生逆转。研究显示tDCS还可以通过调节皮质内和皮质脊髓神经元来改变大脑的兴奋性[7-8]。

tDCS单次刺激20min后的效果可以维持至少1h，所以作用机制不仅仅归为神经元的变化[9]。进一步的研究表明，tDCS会引起刺激区域血流量的增加，离子浓度的局部变化、跨膜蛋白的特殊变化以及氢质子浓度的微小变化[10]。另外多项研究都显示tDCS 的兴奋作用至少部分是通过γ-氨基丁酸能活性的显著降低和谷氨酸受体的促进而介导的，但阴极tDCS 可能是通过谷氨酸能系统兴奋的降低来介导的[11-12]。研究发现长时间的神经化学变化会导致神经功能的改变[13]，多种动物和人类研究中得到证实，tDCS的学习巩固可能是由儿茶酚胺能递质介导的[14-16]，尤其是肾上腺素能递质，是儿茶酚胺能作用N-甲基-D-天冬氨基酸受体的依赖性受体[17]，这是tDCS产生长期疗效的关键。

有研究报道脑瘫患儿的皮质下活动减少，皮质感觉回路受到了损害，运动皮层的兴奋性降低[18]，大脑半球中NAA(N-乙酰天门冬氨酸)含量明显低于正常儿童[19]。2017 年Paradee 等[20]经过研究发现，在经左侧初级运动皮层(Ml)的阳极tDCS 治疗后，痉挛型脑瘫患儿左侧基底神经节中几种脑代谢物NAA(N-乙酰天门冬氨酸)、Cho(胆碱)、MI(肌醇) 及Glx(γ-氨基丁酸的前体)浓度显著增高。而NAA 被认为是突触过程的神经元功能的标志物，MI 则被认为是一种神经胶质标记物，提示这些物质的增加与脑瘫运动功能呈正相关[21],Glx 活性增强则提示神经激活和代谢的增加[22],证实阳极tDCS 可以提高脑瘫患儿大脑运动皮层的兴奋性。

2 tDCS 在脑瘫儿童康复中的应用

2.1 脑瘫儿童运动障碍 运动障碍和姿势异常是脑瘫儿童最主要的表现，这直接影响到脑瘫儿童的日常生活能力，从而影响脑瘫儿童的生活质量。目前有关tDCS 对脑瘫儿童的治疗大都是tDCS 结合运动训练提升脑瘫儿童的运动功能，从而达到提高康复治疗效果的目的。

2.1.1 粗大运动功能 脑瘫儿童的步行能力一直是家长最为关心的问题之一，其与患儿的生命长度和生存质量密切相关。Grecco等[23]研究报道阳极tDCS(1mA) 刺激5～10岁痉挛型脑瘫儿童初级运动皮层，结合其他的步行训练可以改善脑瘫儿童的步行能力和平衡能力。Grecco等[24]又经过进一步的研究发现阴极(1mA)小脑区(枕骨隆突下1cm)tCDS刺激结合跑步机训练则可以使共济失调型脑瘫儿童在其平衡能力上取得改善，其结果优于单纯的跑步机训练。

2.1.2 精细运动功能 手功能障碍是脑瘫儿童常见的障碍，多表现为拇指内收、抓、握、捏异常，使得患儿穿脱衣服、进食、如厕、书写等活动受限。Moura[25]等通过研究发现，阳极tDCS(1mA)刺激6～12岁痉挛型偏瘫儿童偏瘫侧对侧半球初级运动皮层(Ml)结合上肢功能训练比单纯的进行上肢训练可以更显著地提高偏瘫型脑瘫患儿的上肢功能。也有学者发现单纯的阳极tDCS(1.5mA)同样可以改善痉挛型偏瘫脑瘫儿童的手功能[26]，另外有两项研究则发现阴极tDCS(1.5mA)刺激7～21岁的痉挛型偏瘫儿童偏瘫侧对侧半球初级运动皮层(Ml)与手功能训练同样提升了参与脑瘫患儿的手功能[27-28]。

2.1.3 肌张力 肌张力是维持身体各种姿势及正常活动的基础，是进行各种复杂活动的必要条件，肌张力异常主要包括肌张力增高(包括痉挛和僵持)、肌张力降低和肌张力障碍[29]。脑瘫儿童大都存在各种各样的肌张力异常，痉挛最常见，这是影响脑瘫儿童康复训练效果的重要因素之一。目前对脑瘫儿童肌张力异常并没有完全根治的有效方法。临床上的康复治疗师主要是通过康复手法或者是其他的康复治疗技术，降低肌张力异常对训练的影响。研究表明单纯的阳极tDCS 刺激(无论是否结合运动训练)初级运动皮层(M1)都可以改善痉挛型脑瘫儿童上肢痉挛状况[20，30]。tDCS 因其简便的特性，可以在训练的同时进行佩戴，如若在佩戴时可以降低肌张力对康复效果的影响，相信对脑瘫儿童的康复具有积极的意义。虽然也有文献报道了置于初级运动皮层(Ml)的阴极和阳极tDCS 刺激都可以改善脑瘫儿童的肌张力障碍，但在阳极tDCS 刺激治疗肌张力障碍的6人中5人病情恶化，阴极tDCS 也有加重患儿病情的报道[31-32]。此外之前的有关tDCS 对脑瘫儿童粗大运动功能和手功能的改善，虽没有明确的对参与者的肌张力进行评估，但考虑其活动能力和功能的提高，也从一定程度上提示对脑瘫患儿肌张力异常的改善。

2.2 其他障碍 除了运动障碍以外，多数的脑瘫儿童还伴随有各种各样的其他问题，包括智力障碍、语言障碍、癫痫、心理行为异常、听觉障碍、视觉障碍等，这对脑瘫儿童的生存质量有着重要的影响。目前有关tDCS 对脑瘫儿童智力障碍、癫痫和行为异常的研究尚未报道，但是有研究指出tDCS 可以提高健康人、帕金森、老年痴呆和脑卒中人群的认知功能[6，33]。如今关于脑瘫儿童进行tDCS刺激的所有研究均排除伴发癫痫的儿童，但是多项报道指出tDCS可以治疗癫痫，而且只有1例诱发脑瘫儿童癫痫的报道，所以tDCS 对脑瘫儿童癫痫的治疗有待我们进一步深入研究[34-35]。80%的脑瘫儿童都具有不同程度的言语障碍，主要包括言语发育迟缓、发音器官功能障碍、流涎、咀嚼、吞咽等问题。2016 年Vania等[36]发现阳极tDCS 刺激Broca 区结合言语训练可以使痉挛型脑瘫患儿获得的正确辅音和音素的模仿次数增多，也有研究报道指出tDCS刺激可以改善脑卒中患者的吞咽障碍和失语症[33]，tDCS对脑瘫儿童语言功能的影响仍需大量的实验探明。

3 影响tDCS 对脑瘫儿童康复效果的因素

多项研究表明刺激部位、电极选择、电极片大小、电流强度、刺激周期及是否结合其他康复手段均能影响tDCS的效果。目前大部分都是将tDCS阳极作用于初级运动皮层(M1)，但应该放置在受影响较小的一侧还是放在受影响较大的一侧存在争议。有神经生理学分析显示，即使脑瘫患儿的大脑病变为单侧，其皮质兴奋性也会发生整体性的改变[37]，所以无论你刺激大脑皮层的任何部位，都会使得整个大脑皮层的兴奋性发生变化，达到提高训练效果的目的，这能从一定程度上解释为何两种放置方法都取得了一定的效果，但是关于两种方式的疗效对比尚未有报道。

关于阴极和阳极的作用，目前研究人员的普遍观点是阳极tDCS可以提升大脑皮层兴奋性，阴极tDCS 可以抑制其兴奋性。但是Moliadze等[38]通过对19 例健康儿童和青少年的左侧初级运动皮层进行阳极或阴极tDCS处理探究发现：1mA阳极和阴极tDCS均可显著增加运动诱发电位(MEP)振幅，并且可以维持1h以上；但是0.5mA阳极刺激则没有产生任何效果，而0.5 mA阴极tDCS却降低了皮质脊髓兴奋性。不止一篇文献报道tDCS 刺激强度在运动和认知领域有非线性依赖效应，单纯电流强度的增强并不会得到更好的效果[39-40]。2016 年Grecco 等[41]通过研究发现MEP(运动诱发电位)的变化和皮质下损伤是阳极tDCS 联合步态训练产生良好效果的重要因素。此外有研究报道tDCS只能到达大脑皮层区域，不能直接诱导神经元动作电位，故tDCS需要搭配运动训练任务一起使用，可以在训练前启动大脑回路，增强运动训练效果[42]。但是同样有研究报道称单纯tDCS也可以改善脑瘫患儿功能[26]。目前关于单纯的tDCS治疗与tDCS治疗配合运动训练之间效果对比的研究尚未有报道。

4 经颅直流电疗法在脑瘫儿童康复中使用的安全性

经颅直流电在脑瘫儿童的研究中，其适应症主要是存在运动障碍的儿童，其他障碍如肌张力异常、语言障碍也见少数报道[23-25,30,36]。禁忌症主要是近一年内有手术史和神经阻滞史者，脑内植入金属物者，有畸形者，有癫痫史者[23,25]。目前tDCS 对儿童人群的强度范围为0.3～2mA(最常见为1mA)，持续时间多为20min[43]。Andrade等[44]曾针对经颅直流电刺激对5～12 岁儿童的可行性，耐受性和短期不良反应进行研究，他们发现tDCS 主要副作用是刺痛(28.6%)、瘙痒(28.6%)、急性情绪变化(42.9%)和烦躁不安(35.7%)，其中大部分为轻度。也有研究预估2mA 的电流儿童也能够很好地耐受[45]。在一篇有关tDCS在小儿运动障碍的Mate分析中也取得了类似的结果，进一步确认了tDCS在脑瘫患儿中使用的安全性。但是2017 年有学者发表了1 例阴极tDCS 诱发癫痫的临床报道，并且他预测随着tDCS在脑瘫儿童中应用的增多，tDCS诱发癫痫的频率也会增多[40]。有文献报道阴极tDCS可以减轻儿童癫痫的发病强度和发病频率[46-47]。但是目前针对脑瘫患儿运动功能的tDCS 都会排除癫痫，这值得引起各位学者和临床工作者的注意，促使我们更加详尽的研究。此外目前有关tDCS 对脑瘫患儿康复效果的研究最长的时间仅仅有6个月，无法探明其是否存在更深入的、潜伏的、长期的对大脑有害的神经生物学影响。

5 小结

脑瘫的康复方法一直是临床工作者和学术研究人员多年探讨的问题。目前有关tDCS 在脑瘫患儿中应用的研究主要集中在西方国家，我国目前相关的报道很少。近些年来，大部分研究结果发现tDCS在脑瘫的治疗方面取得了良好的效果，为脑瘫的治疗与研究提供了新的手段，同时也为tDCS在脑瘫儿童中的进一步研究奠定了基础。目前tDCS在脑瘫康复中目标电极的选择、刺激部位及电流强度的意见并不统一。正确的强度是在保证安全的情况下达到治疗效果的重要因素，在现有的研究中脑瘫儿童使用的强度范围是0.3～2mA，其中使用最多的是1mA，在保证安全和效果的前提下建议强度在0.5～1.5mA 之间。电极的选择大多是阳极作为目标电极，阴极作为参照电极。介入年龄一般要求在6岁及以上。介入的时机和介入目的相关，在没有禁忌症的情况下，以改善粗大运动功能和精细运动功能为目的，一般要求儿童的脑瘫粗大运动功能分级(Gross Motor Function Classification System, GMFCS)在Ⅲ级及以上，并且能听懂简单指令；以改善肌张力异常为目的则要求存在肌张力异常且没有挛缩者；以改善构音障碍为目的，则要求其存在语言障碍且没有构音器官的器质性病变。但为求得到最佳的治疗效果，tDCS在脑瘫儿童中使用的目标电极、最佳刺激部位、最合适的电流强度、介入年龄、介入时机、适应症和禁忌症，仍需要进一步的研究证实。tDCS针对脑瘫患儿的临床设计也存在些许不足，纳入的患儿多为痉挛型脑瘫，其他类型的患儿偏少，缺乏长期的跟踪随访。为了进一步明确tDCS在脑瘫患儿中的治疗效果，需要更多的研究人员及患儿参与进来，同时与磁共振波谱等技术相结合，以求得到更加直观、可信的结果，为进一步研究提供理论基础，从而形成一个针对脑瘫患儿tDCS治疗通用的标准，弥补理论和实践的缺陷。