ω-3多不饱和脂肪酸对心脏瓣膜置换术围术期炎性反应的影响

张旭辉，鲍 捷，王景华，胡文军，李 倩，王鑫磊，刘 艳

心脏瓣膜置换术需在体外循环下进行，主动脉阻断后，心肌缺血引起无氧酵解增加、乳酸堆积、酸中毒、炎性因子释放增加，都会给心肌带来严重的损伤；而主动脉重新开放时，自由基大量产生，会再一次对心肌造成损伤[1]。并且当血液暴露于体外循环管路及氧合器时，与硅胶材料的接触会激活体内中性粒细胞、内皮细胞、单核细胞和血小板等多种细胞，诱发多种炎性介质释放，并逐步加强，最终导致严重的全身炎性反应综合征[2]。因此，抑制炎性介质释放，减轻炎性反应的发生，成为体外循环手术围术期亟需解决的难题[3]。有研究表明，ω-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fattyacids，PUFAs)具有明显的抗炎及调节免疫作用[4]，可有效治疗某些自身免疫性疾病及慢性炎性反应、脓毒症。其在体内通过多种机制调节炎性反应、增强免疫、调节脂肪代谢。本研究旨在观察ω-3多不饱和脂肪酸能否抑制接受瓣膜置换手术患者的全身炎性反应。

1 对象与方法

1.1 对象 选取解放军第305医院2017-06至2018-12收治的二尖瓣病变需行瓣膜置换手术患者40例，主动脉瓣病变需行瓣膜置换手术患者22例，共62例。同时合并二尖瓣及主动脉瓣病变需行双瓣置换患者未纳入本研究。其中男25例，女37例，年龄32～68岁；体重43～70 kg；术前纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级。超声心动图示左心室射血分数(LVEF)≥40%，所有患者术前未合并严重肺、肝、肾功能障碍，无凝血功能异常。将患者按照随机数字表法分为试验组和对照组，每组31 例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05，表1)，具有可比性。

表1 两组心脏瓣膜置换术患者一般情况比较 (n=31)

1.2 麻醉方法 患者进入手术室后连接心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)及Narcotrend 监测仪监测麻醉深度，检测Allen实验阴性后经桡动脉置管用于连续动脉压(IBP)的监测，右颈内静脉穿刺置入3腔中心静脉导管用于术中补液及监测中心静脉压(CVP)。中心静脉建立后，试验组即给予Omega-3鱼油脂肪乳(商品名尤文，华瑞制药有限公司生产，每100 ml含10.0 g精制鱼油) 0.2 g/kg，滴速控制在1 ml/(kg·h)，术后再连用3 d。对照组给予等量生理盐水静脉滴注，术后连用3 d。麻醉诱导采用力月西0.05 mg/kg，福尔利0.3～0.4 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，爱可松1.0 mg/kg。气管插管后连接麻醉机控制呼吸，吸入异氟醚0.6～1.0 MAC维持麻醉，静脉泵注丙泊酚1～2 mg/(kg·h)，间断给予爱可松及舒芬太尼。Nacotrend值维持37～64。CPB使用Terumo体外循环机、Terumo膜式氧和器，实施浅低温(32 ℃)体外循环；转流过程中平均动脉压维持在50～80 mmHg，阻断升主动脉前心率维持在60～100次/min，心脏复跳后心率维持在80～100次/min。体外循环行中度血液稀释，转机过程中尿量不低于1 ml/(kg·h)。手术结束后，转运患者入监护病房。待患者意识及自主呼吸恢复，循环稳定后将气管插管拔除。

1.3 标本的采集 两组分别于手术开始前(T0)，升主动脉阻断后0.5 h(T1)，体外循环结束后2 h(T2)，手术后12 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)经颈内静脉导管采取静脉血2 ml，以3000 r/min离心15 min后采集血浆，放置于-80 ℃冰箱保存。应用酶联免疫双抗体夹心检测法(ELISA)检测血浆中IL-6、IL-10、TNF-α水平(深圳达科为生物工程公司ELISA试剂盒)。

1.4 临床指标 统计患者手术总时长(min)、体外循环及升主动脉阻断时间(min)、术中出血及输血量(ml)。观察所有患者开放升主动脉后心脏能否自动复跳。

2 结 果

2.1 术中情况比较 两组手术总时长及升主动脉阻断时间、体外转机时间、术中出血与输血量比较均无统计学差异(表2)。心脏复跳情况，试验组患者心脏自主复跳29例(93.5%)，对照组患者心脏自主复跳28例(90.32%)，两组对比差异无统计学意义(χ2=0.162，P=0.688)。两组患者均无围术期死亡。

表2 两组心脏瓣膜置换术患者术中情况比较

2.2 炎性因子比较 两组手术开始前TNF-α、IL-6、IL-10水平差异无统计学意义；与手术开始前(T0)比较，其余各时间点两组患者血中 TNF-α、IL-6、IL-10水平均出现升高(P<0.05)；与对照组比较，试验组其余各时间点血中TNF-α及IL-6水平均较低，IL-10水平则出现升高(表3)。

表3 两组心脏瓣膜置换术患者手术开始前(0 h)及开始后不同时间点炎性因子比较

3 讨 论

心脏瓣膜置换时手术导致的创伤、体外循环转机过程中血细胞的破坏、降温与复温、夹闭与开放升主动脉所致的血流动力学改变引起的器官的再灌注损伤等均会引起机体内单核细胞、内皮细胞、中性粒细胞及血小板等的激活，诱发大量炎性因子(如TNF-α、IL-6和IL-8)的释放，激活补体，并逐级放大形成瀑布样炎性效应，最终出现全身炎性反应综合征[5]。因此，控制体外循环手术围术期炎性因子的水平对患者术后各脏器功能的恢复、预防术后并发症有重要意义。

TNF-α及 IL-6是炎性反应的启动因子，参与机体多项炎性反应和免疫应答，可以间接反映机体炎性损伤程度[6]。TNF-α在感染或创伤后快速升高，促进多种炎性因子如IL-6等的分泌释放，对炎性级联放大反应起重要作用，其升高提示预后不良[7]。IL-6由缺血心肌产生，是引发全身炎性反应最强的内源性介质。所以根据体内IL-6、TNF-α水平，可以预测术后心脏功能及全身炎性损伤的程度。

IL-10由巨噬细胞、T细胞等合成产生，是重要的炎性与免疫抑制因子，通过细胞因子信号传导抑制蛋白-3(SOCS3)及两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活因子(STAT)等途径，抑制单核巨噬细胞生成炎性因子，减少TNF-α、IL-6等促炎因子的分泌，从而保护自身组织免于全身炎性反应综合征的破坏[8]。

多不饱和脂肪酸指含两个或两个以上双键的长链脂肪酸。在分子结构中，距离羧基最远端的双键在倒数第三个碳原子上的称为ω-3多不饱和脂肪酸。ω-3多不饱和脂肪酸属于人体必需脂肪酸，目前公认它具有调节免疫、抑制炎性因子、降低血液黏稠度、改善血液微循环、减少血栓的形成等多种功能，对保护心脏功能、减轻炎性反应、提高机体免疫的作用尤为特殊。研究报道，心脏手术前给患者加用ω-3多不饱和脂肪酸，可以有效减轻手术和体外循环导致的心肌损伤[9]。亦有报道，ω-3多不饱和脂肪酸可以减少心肌缺血引起的心肌组织损伤，抑制氧化应激反应，降低心肌耗氧量, 增强心肌收缩功能，具有保护心肌的作用[10]。

本研究发现，与T0比较，其余各时间点两组患者血清TNF-α、IL-6 及IL-10水平均有升高；但与对照组比较，试验组各时间点的血清TNF-α 及 IL-6水平较低，IL-10升高，提示ω-3多不饱和脂肪酸可明显减轻体外循环下心脏瓣膜置换术患者围术期炎性反应。

ω-3多不饱和脂肪酸炎性反应保护机制尚未完全明确,可能通过以下机制发挥作用：(1)ω-3 多不饱和脂肪酸能够减少淋巴细胞分裂，改变巨噬细胞及T细胞的细胞活性，干扰抗原的表达，调节中性粒及单核细胞的趋化性，进而抑制血小板活化因子的分泌[11,12]。(2)ω-3多不饱和脂肪酸能够通过影响酶活性抑制炎性反应。它可以下调环氧化酶2(COX-2)的表达[13]，降低磷脂酶A2的活性，改变细胞膜的通透性，从而抑制花生四烯酸等重要促炎介质的释放[14]。(3)ω-3多不饱和脂肪酸是最强的钠离子通道抑制剂[15]，能降低静息细胞内钙离子浓度，阻止血小板源生长因子的迁移，从而达到抑制炎性反应的功能[16-18]。

总之，体外循环心脏手术中使用ω-3多不饱和脂肪酸在控制围术期炎性反应中具有一定的效果，对提高手术的安全性有一定的临床意义，下一步将深入研究ω-3多不饱和脂肪酸在心脏外科中的应用。