成纤维细胞生长因子21在糖脂代谢及心血管疾病中的研究进展

刘晓腾, 张 英, 金凤表, 刘慧卿, 高 宇, 李青联, 侯瑞田

(承德医学院附属医院 a.心脏电生理室; b.内分泌科, 河北 承德 067000)

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)21是FGF家族的最新成员，在心血管系统中具有潜在的重要作用，从药理上讲，它是一种分解代谢因子，调节活性组织中的脂质和能量代谢，尤其是脂肪脂滴、脂质氧化和能量消耗，使血清代谢参数、肥胖和体重正常化[1]。生理上，FGF21通过促进脂肪酸氧化和生酮作用，诱导生长激素抵抗，在调节空腹/饥饿的代谢反应中起关键作用。研究表明重组FGF21的治疗已被证明可以对抗啮齿类动物和非人类灵长类动物的肥胖及其相关代谢紊乱，包括减少肥胖和改善高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常和脂肪肝等[2]。最近研究表明，FGF21还可以通过减轻血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)对肾素血管紧张素系统(RAS系统)的影响，进而对心血管产生保护作用[3]。其在调节糖脂代谢及对心血管的保护作用，越来越引起研究者的关注。

1 FGF21概述

FGF是具有多种生物学功能的细胞因子超家族，包括调节细胞生长、分化、发育和代谢。人类FGF包含22个成员，根据系统发育和序列可将其分为7个亚家族。由于缺乏肝素结合域，FGF19的亚家族成员(FGF19，FGF21和FGF23)以内分泌的方式发挥功能，而FGFs的其他亚家族以自分泌的方式发挥作用。其中，FGF21是具有209/210(人/啮齿动物)氨基酸残基的多肽，主要由肝脏、脂肪组织和胸腺产生并分泌。FGF21的表达主要受肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)的调控和脂肪细胞中PPARγ的调控[4]。FGF21的内分泌功能包括诱导葡萄糖转运体17和激活棕色脂肪的产热，促进白色脂肪细胞对葡萄糖的摄取。FGF21作用的实施需要借助FGF受体和辅助因子β-Klotho(β-Klotho是一种单通道跨膜蛋白，是FGF21信号传递的专属辅因子)[5]。另外，研究表明FGF21是一种由心肌细胞分泌的新型心动素，可刺激心肌细胞产生和分泌FGF21。这使得FGF21对心肌细胞的自分泌/旁分泌形成正反馈效应，这个自分泌/旁分泌正反馈回路似乎是由ERK1/2、单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)、PI3K/Akt信号通路和ROR-a介导的，进一步促进对心脏的保护作用[6]。Patel等[6]通过对FGF21缺陷小鼠的观察研究，证明其对心血管的保护作用是通过激活FGFR1/β-klotho-PI3K-Akt1-BAD信号通路实现的。在FGF21敲除的小鼠中脂质氧化降低，葡萄糖代谢降低和能量消耗程度降低，表明了FGF21可以抑制糖尿病及血脂异常的发生[7]。最近的研究表明FGF21是一种新型的氧化应激调节因子，活性氧(ROS)可引起动脉粥样硬化事件的发生和发展[8]。用AngⅡ处理的FGF21敲除小鼠主动脉的实验中，结果表明FGF21缺失促进了小鼠血管中ROS的产生，加速了动脉粥样硬化的形成。

2 FGF21与糖脂代谢的关系

糖脂代谢紊乱是心脑血管疾病的独立危险因素。研究证实脂联素是一种胰岛素敏感的脂肪因子，是FGF21的效应因子[9]。FGF21通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)信号通路，上调脂联素的表达和分泌，最终达到发挥其降血糖、提高胰岛素敏感性及改善脂质异常的目标[10]。脂联素缺乏消除了FGF21对葡萄糖和脂质控制的益处。越来越多的研究证明FGF21-脂联素轴对肝脏和脂肪组织中葡萄糖稳态调节起着重要作用[9]。Lin等[11]通过对脂联素敲除小鼠的相关性研究证明，缺乏脂联素的小鼠中，FGF21减轻胰岛素抵抗、调节高血糖、血脂异常作用消失，进一步表明脂联素是FGF21调节能量代谢和胰岛素敏感性的一个强制性的下游介质。吴朝明等[10]通过对db/db小鼠给予尾静脉注射FGF21(0.5 mg/kg)后，与对照组相比，1小时内小鼠的血糖、三酰甘油(TG)和胰岛素含量有下降的趋势，2小时后，db/db小鼠的血糖、TG和胰岛素下调水平进一步增加(P<0.05)。在食用生酮饮食或高脂饮食期间，与野生型(WT)小鼠相比，敲除FGF21的小鼠表现出胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱。另一方面，补充FGF21可以减少肥胖，改善胰岛素敏感性并增加葡萄糖清除率[12]。FGF21还可诱导棕榈酸酯氧化和调节β-羟酰基-CoA脱氢酶(β-HAD)活性。在FGF21敲除模型中，这些酶活性降低，表现出脂质氧化降低，葡萄糖代谢降低和能量消耗程度降低[7]。

自噬与β细胞功能有关，通过AMPK和mTOR活性调节葡萄糖和脂质稳态。Cheng等[13]研究表明FGF21处理增加脂肪细胞中AMPK磷酸化，改善了糖尿病啮齿动物的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，缺乏FGF21的小鼠表现出胰岛素分泌受损，胰岛细胞生长异常。除此之外，FGF21还可通过抑制AMPK磷酸化来调节mTOR活性，进而调节自噬。mTOR的过度激活导致β细胞自噬损伤，进而减弱β细胞功能[14]。Brooks等[15]研究表明自噬导致细胞中FGF21蛋白表达增加，从而介导前列腺素E1(PGE1)对胰岛素抵抗的抑制。同时自噬缺陷也可通过促进FGF21表达，对肥胖小鼠胰岛功能具有保护作用。因此，FGF21类似物被认为是治疗肥胖和T2DM的潜在药物。

Lin等[16]研究表明重组FGF21通过抑制生脂基因胆固醇调节元件结合蛋白1(Srebp-1)来降低饮食诱导的肥胖小鼠的血清和肝TG水平，并改善脂肪肝。除了调节Srebp-1，FGF21对Srebp-2的具有抑制作用，Srebp-2是胆固醇生物合成的主要调节剂，它通过优先激活肝脏中重要的致胆固醇基因的转录来发挥作用。FGF21通过激活肝脏AMPK-SIRT1途径逆转酒精性脂肪肝和肝脂肪变性。Zhu等[17]研究表明FGF21具有类胰岛素样作用，可调节糖代谢;同时抑制Srebp-1，降低脂肪酸与TG合成相关基因的表达，激活解偶联蛋白表达，增加能量消耗，并促进脂肪利用及排泄，从而降低胆固醇水平。总之，FGF21可通过多种途径参与体内糖脂代谢，维持体内代谢平衡。

3 FGF21与心血管的关系

3.1 FGF21与动脉粥样硬化的关系 动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理基础，研究表明FGF21可通过多种途径干扰动脉粥样硬化的进展。FGF21不仅直接发挥抗动脉粥样硬化，还可以通过诱导脂肪组织中的脂联素间接减轻动脉粥样硬化。FGF21脂联素轴在控制血管系统稳态并减轻动脉粥样硬化的发生中具有重要的作用[11]。为了进一步证明FGF21的抗动脉粥样硬化作用是FGF21通过诱导脂肪细胞脂联素产生和降低肝脏胆固醇生物合成实现的。Lin等[16]对apoE小鼠和双基因敲除(DKO)小鼠进行实验研究，在进食量及体重无明显差异的情况下，DKO小鼠动脉粥样硬化病变面积在24周和52周时分别比年龄和性别匹配的apoE小鼠大1.6倍和1.8倍(P<0.01)。组织学评估显示，24周龄DKO小鼠主动脉窦和头臂动脉斑块面积分别是apoE小鼠的2.1倍和2.9倍。同样，DKO小鼠头臂动脉中提取的胆固醇酯含量也远高于apoE小鼠，提示FGF21缺陷使apoE小鼠更易发生动脉粥样硬化。另外，定量实时聚合酶链反应分析显示神经细胞黏附蛋白1和促炎细胞因子单核细胞趋化蛋白1和肿瘤坏死因子α在DKO小鼠体内循环水平远高于apoE小鼠，这表明FGF21缺乏还会加剧动脉粥样硬化病变的局部炎症和全身炎症。

ROS可引起动脉粥样硬化事件的发生和发展，如浸润、迁移、粘连和动脉粥样硬化斑块的形成。最近的研究表明FGF21是一种新型的氧化应激调节因子[18-19]。为了阐明FGF21与血管内ROS生成的关系，Pan等[8]对FGF21敲除和WT小鼠全主动脉进行了体外培养血管实验，结果表明在AngⅡ培养48小时后，WT小鼠的培养主动脉中ROS的产生显著增加，但在FGF21 敲除小鼠主动脉中这种作用进一步加剧。这表明FGF21缺失促进了小鼠血管中ROS的产生。Tabari等[20]研究表明氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)处理后的内皮细胞中FGF21 mRNA表达及蛋白浓度均升高，当这些细胞暴露于重组的FGF21时细胞中ROS的产生减少。另外，高脂饮食诱导大鼠氧化应激，FGF21可逆转氧化应激。鉴于氧化应激在动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用，表明FGF21有助于减轻氧化应激，改善内皮功能。Tabar等[20]研究还发现FGF21抗氧化应激和内质网应激引起动脉粥样硬化的机制是FGF21提高高脂饮食组大鼠循环超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)水平，降低丙二醛(MDA)水平。同时，FGF21的过表达通过激活Nrf2/ARE(核因子e2相关因子2/抗氧化应答元件)信号通路来增强抗氧化能力。总之，FGF21可以通过改善内皮功能、抵抗氧化应激来实现抗动脉粥样硬化的作用。

3.2 FGF21与冠心病的关系 动脉粥样硬化、高血压以及糖脂代谢异常是导致冠心病的高危因素。外源性FGF21或类似物可通过减少心肌细胞凋亡、抵抗动脉粥样硬化、抑制心室重构等保护心脏，改善心肌功能。FGF21在心脏中的表达受去乙酰化酶Sirt1蛋白的调控，Sirt1是心脏保护的重要作用分子，可通过脱去乙酰基NF-κB/p65及脱去乙酰基过氧物酶体来减少炎症反应。还可通过AMPK和去乙酰化肝激酶B1(LKB1)调控能量代谢[3]，进而保护心脏免受肥厚、缺血再灌注损伤和氧化应激的影响。Planavila等[5]在分析FGF21在心脏组织中对抗氧化应激相关病理作用时发现FGF21可诱导抗氧化基因如Ucp3、Ucp2、Sod2的表达，而激活Sirt1通路可诱导心肌分泌FGF21, 达到保护心脏的目的。FGF21对心肌肥厚的保护作用与AMPK活性密切相关。Gélinas等[21]用FGF21处理的小鼠来评估AMPK的磷酸化，结果发现在AngⅡ灌注的Sirt1 flox/flox小鼠中FGF21可显著提高AMPK磷酸化的水平，而在Sirt1敲除小鼠中，FGF21激活AMPK的能力大大降低。刘雯辉等[22]通过对310例冠心病患者和310例健康人群进行病例对照研究，结果显示冠心病组血清FGF21水平明显高于健康组，提示FGF21水平升高是冠心病的一种代偿，且该研究通过将FGF21水平分成3分位，结果证明FGF21高分位是冠心病的独立预测因素。且高分位组发生冠心病的风险是低分位组的7.21倍。Lee等[23]对3 528例无心血管疾病的中国2型糖尿病患者进行长达4年的前瞻性研究，首次证实血清FGF21水平是冠心病发病的独立预测因子，并提出FGF21≥206.22 pg/ml可作为最佳截止点。因此，FGF21通过Sirt1通路的介导作用以及抗氧化作用对心血管起保护作用，可能成为一种预测冠心病强有力的新型标记物。

3.3 FGF21与高血压的关系 有研究表明[16]FGF21通过抵消AngⅡ引起的高血压和血管损伤，在血压调节中起着重要作用。从机理上讲，FGF21作用于脂肪细胞和肾细胞以促进诱导血管紧张素转换酶2(ACE2)，ACE2是一种将AngⅡ代谢为Ang1-7的羧肽酶，进而将AngⅡ转换为Ang1-7，然后抑制高血压并逆转血管损伤。因此，FGF21通过微调肝脏，脂肪组织，肾脏和血管之间的多器官来激活ACE2/Ang1-7轴，从而预防AngⅡ引起的高血压和血管损伤。Huang等[24]发现FGF21敲除小鼠主动脉组织中ACE2蛋白和mRNA水平明显低于野生型小鼠。Pan等[8]通过对FGF21敲除小鼠和WT小鼠输注AngⅡ，结果显示：与WT小鼠相比，FGF21敲除小鼠中AngⅡ诱导的高血压进一步恶化。FGF21敲除小鼠的平均收缩压和舒张压显著高于WT对照。同时，FGF21的过表达明显阻止了AngⅡ引起的血压升高，平均收缩压和舒张压降至基础水平。另外，FGF21还可以通过激活肾和脂肪细胞上的PPARγ抑制AngⅡ引起的血管功能障碍和高血压，从而导致该细胞中ACE2的产生以及ACE2/Ang1-7/Mas途径的激活。

FGF21还可以通过压力反射传入途径调节高血压。在压力反射传入途径中，孤束核(NTS)和结节神经节(NG)上FGFRs(FGFR1-4)和β-Klotho的所有亚型都表达，这在调节血压过程中具有关键作用。He等[25]的研究发现，腹膜内注射重组FGF21对高果糖饮用大鼠的收缩压和压力反射敏感性产生有益作用。压力反射敏感性的上调与静脉内给予FGF21诱导的NTS和NG中Akt-eNOS-NO信号通路的激活有关。除了对压力反射敏感性的作用外，相关研究证明FGF21直接作用于下丘脑神经元并激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以释放皮质酮[26]。皮质酮已被广泛报道与高血压的抑制有关。因此，FGF21也可能通过调节皮质酮来降低血压。Li等[27]研究发现，高血压患者的FGF21 mRNA水平明显高于健康受试者。

高血压也是一种慢性炎症性疾病，高血压会引起包括巨噬细胞和T淋巴细胞在内的促炎细胞的蓄积，它们在高血压的发病机理中起着至关重要的作用[28]。FGF21的耗竭导致血压显著升高，进而单核细胞，巨噬细胞和T细胞的浸润增加，在Ang Ⅱ处理的WT小鼠中加重主动脉炎症，而这些负面影响在FGF21敲除小鼠中得到了明显放大，但被AAV-FGF21感染可彻底逆转，表明FGF21可以抑制高血压及其相关血管损伤[25]。

总之。FGF21可通过调节肾素血管紧张素系统、压力反射传入途径以及抑制炎症反应来调节血压，随着研究的进一步深入，FGF21有望成为预测高血压发生的新型生物标记物。

4 总结与展望

心血管疾病是导致世界人类死亡的首要原因，而糖脂代谢紊乱又是导致心血管疾病的重要危险因素，随着我国社会进入老龄化，寻找可以预测心血管疾病发生发展，改善糖脂代谢等心血管高危因素新型有效生物学标记物尤为重要。FGF21作为新型糖脂代谢及心血管保护因子，相信随着研究的深入，未来FGF21有望成为预测心血管发生的有力指标，并可能成为调节糖脂代谢、改善动脉粥样硬化治疗的新靶点。