缺血预处理提高脑缺血耐受的研究进展

赵婧

山东中医药大学，济南250035

缺血性卒中是临床最常见的脑血管病，其发病率、致残率、病死率、复发率均较高。临床实践过程中，在治疗时间窗内采取静脉溶栓和（或）迅速有效的血管内治疗，以重建脑血管侧支循环、恢复缺血半暗带血流，是目前缺血性卒中最常规有效的治疗方法，但迄今神经保护药物在临床应用中尚未能促进卒中症状的明显恢复。近年来，卒中的预防逐渐成为缺血性卒中的着力点，缺血预处理诱导脑缺血耐受成为脑内源性抗缺血缺氧损害的新思路。现对国内外在缺血预处理诱导脑缺血耐受方面的研究进展综述如下。

1 脑缺血预处理与脑缺血耐受

脑缺血耐受是指预先给予动物轻微、短时而不至于引起神经元死亡的脑缺血刺激，以提高脑组织对后续较严重缺血（损伤性缺血）的耐受能力，表现为脑细胞死亡明显减少、梗死范围大幅缩小、器官功能障碍明显减轻等［1］。预先给予的缺血刺激称为缺血预处理，这一现象最早由日本学者在1990 年阐述［2］。脑缺血预处理的持续时间及缺血程度均必须低于可产生永久性损害刺激阈值，以避免产生不可逆的神经功能损伤。

2 缺血预处理诱导脑缺血耐受

2.1 运动预处理诱导脑缺血耐受 运动预处理具有较大优势，但具体运动种类选择、运动时间、运动频率尚需进一步明确。Tahamtan 等［3］研究发现，运动预处理可显著降低缺血大鼠的反应潜伏期，维持其海马区内更多的细胞存活，改善其行为功能。Zhang等［4］研究发现，运动预处理可以通过抑制神经元凋亡来产生神经保护作用，降低梗死体积。Feng等［5］研究表明，活动平板训练等运动预处理措施可以诱导脑缺血耐受，减轻卒中后脑损伤，其机制可能与活动平板训练促使线粒体ATP 敏感性钾离子通道开放，影响凋亡酶激活通路，进而阻断细胞凋亡级联反应有关。Sherif 等［6］研究发现，短期急性运动预处理可通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），提供“即时神经保护”，减少脑卒中后神经血管损伤，改善卒中结局。Terashi 等［7］研究发现，大鼠每周进行3次或3 次以上的高强度预处理锻炼后，能在脑卒中后发挥神经保护作用。

2.2 亚低温预处理诱导脑缺血耐受 Lee等［8］研究发现，正常成年大鼠大脑皮质神经元经28～32 ℃的亚低温处理后，在缺血缺氧状态或恢复血和氧的供应后，小泛素样蛋白的表达水平升高，并且可以保护细胞避免缺血缺氧和缺血缺氧后再灌注所导致的细胞死亡。王金领等［9］于大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠再灌注后30 min 时，对大鼠头部进行亚低温处理3 h，发现局部亚低温处理可通过抑制大脑皮层缺血半暗带内miR-199a 表达，缓解神经元变性和损伤，减轻脑水肿，进而发挥神经保护作用。

2.3 针灸预处理诱导脑缺血耐受 针灸也是一种安全有效，能够直接用于临床的一种预处理手段，通过“治未病”的方式，诱导缺血耐受，预防卒中。张民等［10］研究表明，单次电针刺激百会穴30 min，可显著改善再灌注24 h 时大鼠的神经功能缺陷，减少梗死容积，诱导双相大脑局灶性缺血耐受。田雪松等［11］研究表明，多次重复针刺具有累积效应，多个疗程的针刺治疗可明显改善中风患者的临床症状，其疗效随着治疗次数的增加而明显增强。赵宇辉等［12］研究发现，艾灸预处理通过上调Bcl-2蛋白表达而抑制缺血脑组织神经细胞凋亡，对全脑缺血大鼠大脑皮层神经细胞具有保护作用。郑仕平等［13］研究发现，通督调神针灸预处理可能通过调控miRNA-664 的表达，降低MMP9相对表达量，诱导脑缺血耐受。

2.4 西药预处理诱导脑缺血耐受 药物预处理是通过药物激发或模拟机体内源性物质而呈现的保护作用［14］。陈为安等［15］研究发现，3-硝基丙酸可诱导脑缺血耐受，其作用机制是诱导葡萄糖转运蛋白（GLUT）基因表达上调，维持脑组织的能量供应、延迟由能量衰竭引起的级联反应。Nathalie 等［16］研究发现，白藜芦醇缺血预处理增加了糖酵解和线粒体呼吸效率，增加了ATP 的基线水平，诱导基因组和代谢适应，使大脑能够承受在脑缺血期间所遭遇的长时间的能量剥夺。Kevin等［17］研究发现，白藜芦醇预处理诱导了大鼠脑组织缺血耐受时间窗增宽到至少14 d，其作用机制可能与Sirt1 介导通过脑源性神经营养因子移植及解耦连的蛋白2 表达下调有关。Fatemeh等［18］研究表明，去铁胺（DFO）缺氧模拟预处理源于人脐带间充质干细胞的类神经细胞48 h，与对照组相比缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、脑源性神经营养因子（BDNF）、VEGF 的表达明显升高，Bax/Bcl-2 表达明显降低。杨良民等［19］研究发现，盐酸戊乙奎醚预处理可通过抑制海马组织ERK1/2激活，减轻小鼠反复缺血再灌注脑损伤，并改善其学习记忆能力。Tan 等［20］研究发现，高钾预处理增强了大脑中动脉闭塞/再灌注模型（MCAO/R）对缺血再灌注损伤的脑耐受性，通过保护细胞内K+和改善线粒体功能来抑制细胞凋亡。刘银花等［21］研究表明，白子菜总黄酮预处理能降低神经元细胞损伤，有效改善脑再次缺血造成的脑组织损伤。Badawi 等［22］研究表明，与MCAO 90 min 后再灌注24 h 的对照组相比，谷氨酸预处理过的大鼠海马区微管相关蛋白2A（MAP2A）表达明显提高，梗死面积和水肿均明显改善，其机制可能与谷氨酸预处理后对抗缺血再灌注有关。Qiang 等［23］研究表明，在肢体缺血预处理（LIP）后脑缺血耐受过程中，腺苷通过上调p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）的表达起到了脑保护作用。另外，异氟烷、凝血酶、多胺精胺、不饱和脂肪酸等都可诱导脑缺血耐受，保护脑组织［24］。

2.5 中药预处理诱导脑缺血耐受 中药诱导脑缺血耐受具有极大的优势，中药及中药有效组分具有多成分、多靶点综合治疗的特点，作用温和持久，且不良反应小。张丽蕊等［25］研究发现，补阳还五汤能够对脑缺血耐受产生良性干预效应，增强其脑保护作用，促进脑缺血耐受形成。罗方等［26］研究发现，通心络能提高短暂性脑缺血后大鼠脑缺血半暗带BDNF 的表达水平，诱导脑缺血耐受，促进神经元的修复，减轻再次脑卒中所导致的神经细胞损伤。吴智兵等［27］研究发现，经生姜水提物预处理，大脑中动脉阻塞模型大鼠的神经功能缺损程度及脑梗死面积均减小，其作用机制与其清除阴氧离子自由基及增强耐缺氧能力有关。胡跃强等［28］研究发现，清热化瘀方提取物（水牛角、丹参、川芎、地龙等）预处理可通过下调脑缺血后Fas/FasL 的表达，减轻再缺血后神经元凋亡。金硕果等［29］以复方参芎滴丸（丹参、川芎、黄芪等）预处理MCAO 大鼠模型，发现参芎滴丸可诱导脑缺血耐受，其作用途径为抑制脑缺血白细胞黏附分子CD11/CD18 的表达，进而抑制其与内皮细胞的黏附，减轻组织浸润进而保护神经元。胡永红等［30］研究发现，在脑缺血预处理诱导脑缺血耐受形成过程中，川芎嗪可提高脑缺血预处理脑保护效果、增强脑缺血耐受，其作用机制可能与川芎嗪可降低缺血脑组织一氧化氮合酶（NOS）活性及NO含量，升高Bcl-2 蛋白表达，降低Bax 蛋白表达有关。周俊英等［31］研究发现，三七三醇皂苷（PTS）可上调胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达，增强预缺血诱导的脑缺血耐受作用。

综上所述，预先给予短暂且低于永久性损害刺激阈值的刺激或损伤，以期形成脑缺血耐受及抗缺血缺氧损害的脑内源性神经保护机制，增强脑抵抗致死性缺血性损害的能力，可对随后长时间、致命的缺血有害影响产生强有力的保护［32］。虽然各种预处理均可诱导脑缺血耐受，但是像缺血、低温、低氧等对机体都有一定程度的损伤，而且目前也仅仅应用于动物及细胞实验中，应用于临床尚不成熟。化学药物也有诸多限制，且给药方式受限。运动等非侵袭性方法因其人群的可持续性及安全性，则可逐渐应用于临床并作为适宜的健康生活方式加以推广。中医中药不良反应小，其良性干预诱导的脑内源性神经保护机制是下一步脑缺血耐受研究的重点。